Noi rezultate pozitive din studiile clinice care evaluează efectele pe termen lung ale terapiilor genice pentru beta talasemia dependentă de transfuzii și anemia falciformă severă au fost prezentate în cadrul congresului EHA (European Hematology Association) de anul acesta, care a avut loc în iunie în Madrid, Spania. Iată principalele concluzii:
- Casgevy, după o perioadă maximă de monitorizare care depășește 5 ani, a ameliorat semnificativ starea clinică a pacienţilor, fiind raportată sinteza susţinută a hemoglobinei fetale
- Record: reni-cel a normalizat nivelurile hemoglobinei la pacienţii cu anemie falciformă severă
- Rezultate promiţătoare cu privire la eficacitatea şi siguranţa terapiei Lyfgenia pentru pacienţii cu hemoglobinopatii ereditare
Casgevy, prima terapie de editare genică disponibilă pentru pacienţii din întreaga lume
La finalul anului 2023, prima terapie bazată pe editarea genică cu ajutorul CRISPR-Cas9 – Casgevy (exagamglogene autotemcel) – a primit autorizația din partea autorităților de reglementare din Regatul Unit, devenind disponibilă pentru a fi administrată pacienților cu anemie falciformă și beta-talasemie. Imediat după această realizare, U.S. Food and Drug Administration şi Comisia Europeană au aprobat comercializarea Casgevy în Statele Unite şi Uniunea Europeană.
Atât anemia falciformă, cât şi beta talasemia, apar prin mutaţii ale hemoglobinei, însă în poziţii diferite, determinând consecințe diferite. Casgevy (exagamglogene autotemcel, exa-cel) este o terapie de editare genică ex vivo, fără a necesita vectori virali, dezvoltată de CRISPR Therapeutics şi Vertex Pharmaceuticals. Sistemul de editare genică acționează asupra celulelor stem hematopoietice şi a celulelor progenitoare, la nivelul unei regiuni specifice a genei BCL11A.
Casgevy, precum şi alte terapii de editare genică dezvoltate pentru aceste afecţiuni, realizează restaurarea producţiei de hemoglobină fetală, care va compensa hemoglobina sintetizată cu defecte la adulţii care prezintă aceste mutaţii. Află mai multe despre terapiile de tip editare genică în articolul Terapiile bazate pe editare genică CRISPR-Cas9: cum funcționează și ce studii clinice sunt desfășurare.
În cadrul studiului clinic post-autorizare, derulat la nivel mondial, au fost monitorizați peste 100 de pacienți, dintre care 46 cu anemie falciformă severă şi 56 cu beta talasemie dependentă de transfuzii. Au fost detectate niveluri stabile ale alelelor BCL11A editate, atât din probe de măduvă osoasă, cât şi de sânge periferic, demonstrând că editarea genică a avut loc cu succes pe termen lung.
Rezultatele obţinute la pacienţii cu anemie falciformă severă:
- pe o perioadă de monitorizare de minim 16 luni, 92,3% dintre pacienţi nu au prezentat crize vaso-ocluzive
- 97,4% dintre pacienţii care au fost monitorizaţi minim 16 luni nu au fost internaţi din cauza crizelor vaso-ocluzive
- durata medie parcursă de pacienţi în absenţa crizelor vaso-ocluzive a fost de 27,9 luni
- durata maximă fără crize vaso-ocluzive experimentată de pacienţii care au primit Casgevy a fost de 54,8 luni
Rezultatele obținute la pacienții cu beta talasemie dependentă de transfuzii:
- pacienţii monitorizaţi minim 16 luni nu au necesitat transfuzii cel puţin 12 luni consecutive
- nivelurile de hemoglobină fetală raportate au fost de minim 7 g/dL
- durata medie fără transfuzii parcursă de pacienţi a fost de 31 de luni, iar cea maximă de 59,4 luni
- toţi pacienţii care au primit tratament minim 16 luni nu au mai necesitat transfuzii
Profilul de siguranţă pentru exa-cel a fost în concordanţă cu cele două proceduri principale necesare pentru administrarea terapiei: transplantul autolog de celule stem hematopoietice şi condiţionarea mieloablativă cu busulfan.
Reni-cel – nouă metodă de editare genică tip CRISPR
În cadrul conferinţei EHA 2024, au fost, de asemenea, prezentate noile date despre eficacitatea şi siguranţa terapiei reni-cel (renizgamglogene autogedtemcel), în urma evaluării în cadrul studiilor clinice RUBY (fază I/II/III), pentru pacienţii cu anemie falciformă severă (18 persoane), şi EdiTHAL (fază I/II), pentru pacienţii cu beta talasemie dependentă de transfuzii (7 persoane).
Spre deosebire de Casgevy, care utilizează proteina Cas9, terapia reni-cel dezvoltată de Editas Medicine utilizează proteina Cas12a, această metodă fiind utilizată în premieră într-un studiu clinic. Totodată, reni-cel are o altă țintă – promotorul HBG1/2.
Rezultatele la pacienţii cu beta talasemie dependentă de transfuzii au fost următoarele:
- toţi cei 7 pacienţi incluşi în studiul EdiTHAL au prezentat creşteri precoce şi semnificative ale hemoglobinei totale şi ale hemoglobinei fetale
- perioada în care participanţii la studiu nu au necesitat transfuzii a variat de la 4,1 la 12,8 luni
Principalele rezultate la pacienţii cu anemie falciformă severă:
- perioada în absenţa crizelor vaso-ocluzive a fost de maxim 22,8 luni
- nivelurile totale de hemoglobină fetală le-au depăşit pe cele raportate după administrarea Casgevy
- media pentru hemoglobina fetală a fost în intervalul normal, de peste 14 g/dL
Nu au fost raportate efecte secundare în cadrul studiului clinic RUBY, iar profilul de siguranţă pentru reni-cel la pacienţii cu anemie falciformă a fost similar cu cel pentru condiţionarea mieloablativă cu busulfan şi transplantul autolog de celule stem hematopoietice.
Lyfgenia – o altă strategie pentru tratamentul hemoglobinopatiilor ereditare
Terapia Lyfgenia (lovotibeglogene autotemcel, lovo-cel), dezvoltată de BlueBirdBio, determină modificări genetice care au drept consecinţă sinteza hemoglobinei de tip HbAT87Q, care se aseamănă hemoglobinei A produse de adulţii sănătoşi. Acest tip de hemoglobină are o probabilitate mai redusă de a determina modificările conformaţionale ale hematiilor care conduc la blocarea fluxului de sânge şi apariţia crizelor vaso-ocluzive.
Terapia utilizează un vector lentiviral pentru a determina modificările genetice necesare pentru a se realiza sinteza de HbAT87Q şi nu este o metodă bazată pe CRISPR. A fost evaluată la pacienţii cu beta talasemie dependentă de transfuzii, datele colectate până în prezent sugerând că este eficace şi sigură.
Citeşte şi:
- STUDIU. Optimizarea terapiilor de editare genică: CRISPR-Cas12a, un nou sistem de editare a genomului, mai precis și mai sigur
- Cancerele determinate de fuziuni genice ar putea fi tratate prin tehnologia CRISPR/Cas9
- Tehnologia CRISPR, utilizată cu succes la pacienţii cu neoplazii solide pentru a creşte capacitatea celulelor imune de a recunoaşte cancerul