O nouă metodă de transplant renal la copii elimină nevoia de administrare a medicației imunosupresoare

  • Acces la inovație



Transplantul renal la copii este posibil fără a necesita administrarea medicamentelor imunosupresoare pentru tot restul vieţii, datorită unei metode inovatoare dezvoltate în cadrul Stanford Medicine. Acest protocol presupune un transplant iniţial de celule stem, urmând ca abia apoi să fie efectuat şi transplantul renal, de la acelaşi donator. Metoda a fost utilizată cu succes la 3 copii cu displazie imuno-osoasă Schimke (SIOD), în cadrul Spitalului Pediatric Lucile Packard, Stanford, iar rezultatele au fost publicate în The New England Journal of Medicine.

Pacienții au continuat să aibă o funcție renală normală, fără imunosupresie, pe perioada de urmărire de 22-34 de luni după transplantul renal. Protocolul a fost denumit DISOT (dual immune/solid organ transplant) şi a primit aprobarea FDA (U.S. Food and Drug Administration) pentru a fi aplicat pacienţilor care au diverse afecţiuni care necesită transplant renal.

abonare

Ideea de a transplanta organele solide împreună cu celule imune de la donator nu este nouă, însă a fost dificil de realizat până acum. Transplant de celule stem din măduva osoasă oferă pacientului un sistem imunitar „nou” din punct de vedere genetic, deoarece unele dintre aceste celulele stem se maturizează în celule implicate în imunitate – leucocite. Acest tip de transplant este utilizat pentru bolile maligne hematologice, însă are riscul de apariţie a bolii grefă contra gazdă, adică noile celule imune aduse vor ataca celulele primitorului, deoarece le recunosc drept structuri non-self, diferite de cele ale organismului din care au fost recoltate. Boala grefă contra gazdă poate fi fatală.

Au existat încercări anterioare în cadrul Universității Stanford de a realiza transplantul dublu celule stem-rinichi la pacienţi adulţi, însă succesul a fost parţial, chiar şi în cazul unei potriviri de 50% din punct de vedere imunogenetic. Post-transplant, nu a fost posibilă întreruperea definitivă a terapiei imunosupresoare şi, uneori, riscul de boală grefă contra gazdă a fost inacceptabil. Echipa de medici a departamentului de pediatrie din cadrul Stanford a îmbunătăţit metoda de dublu transplant, astfel că a putut fi aplicată procedura cu succes, riscul fiind foarte scăzut. Elementul esenţial care a îmbunătăţit protocolul a fost reprezentată de modul în care sunt procesate celulele stem.

După ce celulele stem sunt colectate de la donator, le sunt îndepărtate limfocite T de tip alpha-beta, precum şi limfocitele B CD19 pozitive. Astfel, sunt eliminate principalele celule care intervin în boala grefă contra gazdă. Această procedură face transplanturile de celule stem mai sigure și permite transplanturi de organ solid între donatori şi primitori care au o compatibilitate imunogenetică de 50%, ceea ce înseamnă că părinţii pot fi donatori pentru copii atunci când se efectuează DISOT.

Protocolul este mai blând, ceea ce îl face sigur pentru copiii cu tulburări imunitare care ar suporta cu greu un transplant tradițional de celule stem. Limfocitele T alpha-beta se recuperează la pacient după 60-90 de zile, ceea ce înseamnă că după această perioadă, funcţia imunitară este completă. Riscul de rejet imunologic este îndepărtat prin această metodă, precum şi riscul de efecte adverse asociate cu necesitatea administrării medicaţiei imunosupresoare pe tot parcursul vieţii (infecţii, neoplezii, diabet, hipertensiune arterială etc.).

Transplant renal
Father daughter photo created by pvproductions  / Cancer cell photo created by kjpargeter – www.freepik.com

Cum a fost aplicată procedura primilor trei pacienți

Primii trei pacienţi care au efectuat procedura DISOT au fost diagnosticaţi cu displazia imuno-osoasă Schimke (SIOD), o boală rară, caracterizată prin afectare renală cronică, ce necesită transplant de rinichi în cele din urmă, precum şi insuficienţă medulară, ceea ce înseamnă că pacienții au nevoie şi de un transplant de celule stem. Prin urmare, pacienţii cu displazie imuno-osoasă Schimke necesită atât transplant de celule stem, cât și un transplant de rinichi, ceea ce a favorizat testarea acestei noi proceduri de transplant dublu la pacienţii cu SIOD.

Fiecare dintre cei trei copii a primit un transplant de celule stem de la unul dintre părinții lor, cu particularităţile descrise anterior: depleţia unor clase limfocitare. Transplantul renal de la acelaşi părinte a fost realizat după o perioadă de 5-10 luni, când s-a finalizat recuperarea post-transplant medular. A fost obținut himerismul hematopoietic complet al donatorului (celulele din sânge sunt în totalitate de la donator şi celulele primitorului nu mai sunt prezente) și toleranța funcțională ex-vivo a limfocitelor T (celulele sistemului imunitar nu vor recunoaşte noul rinichi drept o structură non-self).

Un pacient a avut un episod ușor de boală grefă contra gazdă cu afectare cutanată, care a fost rezolvat prin medicaţie. După transplantul renal, primii doi pacienți au primit medicamente imunosupresoare timp de 30 de zile, care apoi au fost întrerupte. Cel de-al treilea pacient a prezentat efecte adeverse pe termen scurt de la imunosupresie, inclusiv glicemia crescută, motiv pentru care terapia a fost întreruptă și mai devreme.

Post-transplant, cei trei pacienţi nu mai prezintă afectare renală şi nici disfuncţii imunitare. Anterior DISOT, aceşti copii trebuiau să efectueze dializă renală şi aveau un risc foarte ridicat de infecţii severe. După terapie, s-au vindecat şi trăiesc în prezent o viaţă obişnuită pentru nişte copiii de vârsta lor, ceea ce înainte nu era posibil.

Ce urmează

Aprobarea FDA acoperă utilizarea DISOT pentru mai multe boli care provoacă leziuni renale, inclusiv SIOD, cistinoză, lupus sistemic și pierderea unui transplant renal anterior din cauza glomerulosclerozei segmentare focale. Toate aceste afecţiuni necesită rezolvarea tulburărilor imune anterior transplantului renal, deoarece sistemului imun ar putea să determine distrucţia noului rinichi. Astfel, prin DISOT sunt rezolvate atât disfuncţiile imunitare, cât şi afectarea renală prezentă în aceste boli.

Protocolul va fi extins pentru mai multe afecţiuni şi tipuri de pacienţi, spre exemplu copii care au avut anterior un rejet al grefei renale (jumătate dintre cazurile pediatrice de transplant renal). La aceşti pacienţi, a avut loc deja selectarea unor clone limfocitare specifice şi producţia de anticorpi citotoxici, astfel că probabilitatea de rejet hiperacut al unui nou transplant renal este foarte ridicată. Schimbarea sistemului imun cu cel al donatorului ar rezolva această problemă şi ar asigura toleranţa faţă de grefă. De asemenea, pacienţii adulţi care au avut un rejet anterior de transplant renal sau care au o afecţiune imunitară care include şi afectară renală ar putea beneficia de DISOT în viitor. Eficacitatea şi siguranţa DISOT pentru transplantul altor tipuri de organe solide, inclusiv de la donator cadavru, va fi investigată.

Depleţia limfocitelor T alpha-beta în cadrul procedurii de transplant de celule stem a avut loc cu succes şi la pacienţii cu sindrom IPEX (immunodysregulation polyendocrinopathy enteropathy X-linked), o afecţiune care include disfuncţii autoimune cu evoluţie letală. Doi fraţi au fost trataţi astfel tot în acest departament de pediatrie din cadrul Stanford Medicine, după ce alte centre medicale nu au avut cum să realizeze transplantul medular, în lipsa unui donator compatibil imunogenetic. Depleţia limfocitelor T alpha-beta a permis tatălui celor doi copii să doneze celule stem, deşi histocompatibilitatea era doar de 50%.

Citeşte şi: