STUDIU. Imunoterapia urmată de terapie țintită crește supraviețuirea globală la pacienții cu melanom avansat BRAF pozitiv




Pentru pacienții cu melanom avansat, cu mutație BRAF V600, începerea tratamentului cu combinația de inhibitori ai punctelor de control (nivolumab/ipilimumab), urmată de terapie țintită (dabrafenib/trametinib), crește supraviețuirea globală la doi ani în comparație cu secvența inversă de tratament. Noile date au fost prezentate în cadrul sesiunilor plenare ale Societății Americane de Oncologie Clinică (ASCO).

Rezultatele studiului DREAMseq oferă răspuns uneia dintre cele mai importante întrebări privind îngrijirea pacienților cu melanom metastatic. Mai mult decât atât, aceste date contestă standardele actuale de îngrijire, deoarece mulți pacienți încep în prezent tratamentul cu combinația de terapie țintită, urmată de imunoterapie.

abonare

„Pentru pacienții cu melanom cu mutație BRAF V600 care nu au primit terapie anterioară, rezultatele arată în mod clar o creștere cu 20% a supraviețuirii globale la doi ani atunci când se începe cu imunoterapia combinată. Într-o eră marcată de progrese remarcabile pentru pacienții cu melanom, acest studiu este un plus important pentru a înțelege care sunt cele mai bune abordări și pentru a oferi cea mai bună îngrijire”, a declarat expertul ASCO, Dr. Lynn Schuchter.

Cel mai recent raport anual american privind situația cancerului în anul 2021, arată scăderea ratelor de deces prin melanom între anii 2014-2018, atât la bărbați, cât și la femei. Tendința reflectă o creștere semnificativă a supraviețuirii datorată opțiunilor îmbunătățite de tratament, alături de alți factori.

Imunoterapie terapie tintita melanom avansat BRAF pozitiv
Pentru pacienții cu melanom avansat local sau metastazat, și cu mutație BRAF V600, începerea tratamentului cu combinația de inhibitori ai punctelor de control (nivolumab/ipilimumab), urmată de terapie țintită (dabrafenib/trametinib), crește supraviețuirea globală la doi ani în comparație cu secvența inversă de tratament.

Rezultatele studiului DREAMseq

Combinațiile de inhibitori ai punctelor de control care blochează PD-1 și CTLA-4 sau inhibitorii BRAF/MEK au demonstrat eficacitate antitumorală semnificativă și beneficiu în supraviețuirea globală a pacienților cu melanom avansat și cu mutație BRAF V600, ceea ce a condus la aprobarea pe scară largă a acestor terapii. Cu toate acestea, există puține date prospective care să ghideze alegerea inițială a unui tratament față de celălalt, sau cea mai benefică secvență de tratament la această populație de pacienți. Studiul DREAMseq a avut drept obiectiv evaluarea impactului acestor scheme de tratament asupra supraviețuirii pentru pacienții aflați în stadiul 3 sau 4 de melanom avansat local, care nu poate fi excizat chirurgical.

Studiul a înrolat 265 de pacienți cu melanom avansat, BRAF V600 pozitiv, care nu au primit anterior tratament sistemic. Aceștia au fost stratificați în funcție de starea de performanță ECOG 0 sau 1, nivelul lactat dehidrogenazei, și au fost randomizați pentru a primi inițial fie nivolumab/ipilimumab (N/I) – brațul A, fie dabrafenib/trametinib (D/T) – brațul B. În cazul progresiei bolii, pacienții au fost apoi înscriși în etapa a doua în care au primit terapie alternativă: dabrafenib/trametinib (brațul C) sau nivolumab/ipilimumab (brațul D).

Secvența de terapeutică începând cu imunoterapie (brațul A) urmată de terapie țintită (brațul C), a determinat supraviețuire globală pe termen lung mai mare comparativ cu secvența inversă de tratament. Rata de supraviețuire globală la doi ani pentru pacienții care au început tratamentul cu combinația nivolumab/ipilimumab a fost de 72%, față de de 52% pentru cei care au început cu terapia țintită dabrafenib/trametinib. În analiza de subgrup s-a observat că gradul 0 al stării de performanță și nivelul LDH sub limita superioară a normalului se corelează cu rezultate favorabile privind supraviețuirea globală la 2 ani .

Supraviețuirea mediană fără progresie a fost de 11,8 luni în cazul imunoterapie inițiale, comparativ cu 8,5 luni în cazul tratamentului țintit inițial. Rata de supraviețuire fără progresie la 2 ani a fost de 42% în brațul A, comparativ cu doar 19% în brațul B.

Toxicități de grad 3 sau mai mari s-au înregistrat în proporții similare între cele două abordări de tratament inițial (60% în cazul N/I și 52% pentru D/T), și indiferent dacă terapiile au fost utilizate ca tratament inițial sau ca tratament de linia a doua.

„Aceste date au potențialul de a schimba practica medicală deoarece mulți pacienți primesc terapie țintită ca tratament inițial”, a declarat autorul principal al studiului, Dr. Michael B. Atkins.

Cercetătorii continuă să urmărească pacienții incluși în studiu și urmează să raporteze rezultatele privind supraviețuirea globală la trei ani, împreună cu rezultatele altor obiective secundare.

tratament asociat imunoterapie terapie tintita melanom studiu nature
Terapiile țintite care vizează calea MEK/BREF și inhibitorii punctelor de control folosesc mecanisme diferite de acțiune și determină modele diferite de răspuns. Astfel, utilizarea acestora în combinație determină răspunsuri favorabile la pacienții cu melanom. Sursa foto: Nature.

Tratamentul personalizat în melanomul avansat BRAF V600+

Mutațiile BRAF V600 stimulează creșterea tumorală, fiind prezente în aproximativ 40-50% din cazurile de melanom. Astfel, testarea și identificarea mutațiilor BRAF este recomandată tuturor pacienților cu melanom metastazat. Studiile anterioare au arătat că pacienții cu tumori BRAF pozitive beneficiază mai mult în urma tratamentelor care țintesc căile BRAF și MEK.

În melanom și în alte tipuri de cancere, mutațiile genei BRAF determină activarea constitutivă a căilor RAS/RAF/MEK/ERK, promovând creșterea și proliferarea celulară și inhibarea apoptozei. Trametinib și dabrafenib inhibă două kinaze ale căii de semnalizare, MEK și RAF, iar asocierea celor două asigură inhibarea concomitentă a căii și rezultate mai bune. Nivolumab și ipilimumab sunt anticorpi monoclonali care acționează prin blocarea punctelor de control. Nivolumab inhibă PD-1, în timp ce ipilimumab inhibă proteina CTLA-4, astfel limfocitele T devin mai eficiente în atacarea celulelor tumorale.

Cele 3 combinații de terapie țintită aprobate de FDA pentru tratamentul melanomului metastazat, cu mutație BRAF V600, includ dabrafenib/trametinib, vemurafenib/cobimetinib, encorafenib/binimetinib. Combinația nivolumab plus ipilimumab este aprobată de FDA pentru tratarea pacienților cu melanom metastazat, indiferent de statusul BRAF al tumorii.

Citește și: