Mutațiile dobândite ale genei TP53 în celulele sangvine cresc riscul de boală cardiovasculara aterosclerotică

  • Prevenție



Mutațiile dobândite ale genei TP53 pot contribui la dezvoltarea aterosclerozei, afecțiune care stă la baza dezvoltării celor mai multe boli cardiovasculare. Purtătorii acestor mutații în anumite tipuri de celule sangvine au un risc mai mare de a dezvolta boală coronariană și boală arterială periferică, efect independent de factori de risc clasici precum hipertensiunea arterială sau colesterolul crescut. Datele provin dintr-un nou studiu realizat de Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), publicat în Nature Cardiovascular Research.

Expansiunea celulele stem hematopoietice (hematopoieza = procesul de formare a elementelor celulare sanguine) care acumulează mutații, fenomen cunoscut sub numele de hematopoieză clonală crește riscul de cancere hematologice, iar studii recente arată rolul acestui mecanism în dezvoltarea bolilor cardiovasculare, implicând diferite gene, printre care și TP53. Deși reprezintă cea mai intens studiată genă driver în patologia oncologică, în ultimele decenii atenția e îndreptată și asupra rolurilor sale în remodelarea vasculară, în ateroscleroză și hipertensiunea pulmonară.

abonare

Gena TP53 codifică proteina p53, cunoscută și sub denumirea de „gardianul genomului” pentru că are rolul de a menține integritatea ADN-ului. p53 funcționează ca un supresor tumoral, aceasta reglează ciclul celular și în mod normal nu lasă celulele să crească și să prolifereze necontrolat.

Zilnic sunt produse mii de celule sangvine, proces care implică un risc crescut de mutații în celulele progenitoare (celule care au capacitatea de a se diferenția și a genera celule specializate). Deși este bine cunoscut faptul că mutațiile genei TP53 determină un risc mai mare de cancere, atât hematologice cât și solide, există însă și purtători aparent sănătoși ai mutațiilor p53, care nu dezvoltă neaparat cancer. Autorii studiului au pornit de la premisa studierii acestor cazuri și a impactului mutațiilor p53 asupra riscului cardiovascular.

Celule stem hematopoietice
CHIP (clonal hematopoiesis of indeterminate potential) se referă la prezența unor mutații somatice la nivelul celulelor stem hematopoietice ale sângelui sau măduvei osoase, care se petrec în absența semnelor unui neoplasm hematologic și în absența citopeniei. Celulele stem hematopoietice care acumulează mutații somatice se diferențiază în celule imune efectorii (monocitele, limfocite și granulocite), care pot influența multe alte tipuri de boli, dincolo de cancer, mai ales cele cu o componenta inflamatorie importantă (ex. boala aterosclerotică).  Sursa foto – ASH

Gardianul genomului și riscul cardiovascular

Inițial s-a pornit de la o analiză a datelor umane, provenind din secvențierea exomului de la 50.000 de persoane, din celulele sangvine și s-a observat că mutațiile p53 sunt asociate cu un risc mai mare de boală aterosclerotică, atât la nivel coronarian cât și în arterele periferice. Ulterior s-au realizat studii funcționale preclinice, în care s-au introdus celule cu mutații p53 animalelor de laborator. Animalele care aveau aceste mutații dezvoltat boală cardiovasculară mult mai rapid, mai ales din cauza proliferării anormale a celulelor imune din peretele arterial.

Acest proces accelerat de ateroscleroză a fost determinat mai ales de proliferarea macrofagelor cu deficite ale proteinei p53. Celulele cu mutații aveau potențialul de a prolifera atât în măduva osoasă și sânge, cât și la nivelul plăcilor de aterom. Conform autorilor, sunt necesare strategii personalizate de prevenție care să țintă cont de faptul că anomaliile genetice contribuie prin mecanisme diferite la riscul cardiovascular.

Studiul aduce o nouă dovada asupra rolului fenomenului CHIP în dezvoltarea aterosclerozei în întregul sistem arterial, dincolo de arterele coronare și indică o relație de cauzalitate între CHIP indus de mutațiile TP53 și boala aterosclerotică.

P53 este o proteină cheie în medierea interacțiunii dintre factorii extrinseci și răspunsurile biologice. Aceasta funcționează ca un factor de transcripție, fiind implicat în activarea sau suprimarea diferitelor gene ca răspuns la stimuli precum defectele ADN-ului, hipoxia sau stresul oxidativ.

În mod normal, activarea sa determină fenomene de reparare a ADN-ului, apoptoză, blocarea ciclului celular și stimularea autofagiei. Din ce în ce mai multe studii susțin rolul proteinei p53 în reglarea funcției vaselor de sânge, iar mutațiile genei care o codifică pot fi ținte importante pentru controlul bolilor cardiovasculare.

p53 mecanisme
Proteina p53 normală are un rol protector față de factorii care pot afecta celulele. În prezența mutațiilor apar efecte celuleare aberante, printre cele care susțin dezvoltarea tumorilor dar și alte mecanisme implicate în bolile cardiovasculare Sursa foto – Nature

Ateroscleroza este o boală inflamatorie cronică ce afectează arterele mari și mijlocii, caracterizată de infiltrație excesivă de lipide și celule inflamatorii, ceea ce determină formarea de structuri lipidice și fibroase în tunica intima. Creșterea acestor formațiuni blochează fluxul de sânge. În momentul rupturii sau eroziunii unei plăci de aterom, contactul dintre elementele sângelui și componentele plăcii favorizează tromboza, ceea ce duce la ischemia țesutului implicat și manifestări acute de tipul infarctului miocardic și accidentului vascular cerebral.

Fenomenul de îmbătrânire este asociat cu creșterea frecvenței mutațiilor somatice în celulele hematopoetice. Prevalența CHIP în sângele periferic e redusă de la naștere până în jurul vârstei de 50 de ani, după care începe să crească, întâlnindu-se la aproximativ 10% din persoanele cu vârste între 70-80 ani. Frecvent, se acumulează mutații în gene care controlează mecanisme de reglare epigenetică și răspuns inflamator. Deși aceste mutații somatice cresc semnificativ riscul de a apărea alte mutații driver și ulterior apariția unui cancer hematologic, studiile arată principala cauză de deces la persoanele cu CHIP este boala cardiovasculară aterosclerotică.

Citește și