Prevenția cancerului în sindromul Lynch: un vaccin terapeutic a generat răspuns biologic la 100% dintre participanții evaluați
Pentru persoanele cu sindrom Lynch, prevenția cancerului se bazează în prezent pe supraveghere medicală intensă: colonoscopii frecvente, uneori tratamente preventive și, în anumite situații, intervenții chirurgicale profilactice recomandate pentru reducerea riscului. Un studiu publicat în Nature Medicine propune însă o direcție nouă: un vaccin terapeutic, NOUS-209, conceput pentru a preveni apariția cancerului prin eliminarea din timp a celulelor anormale. Într-un studiu de fază Ib/II, vaccinul a fost bine tolerat și a generat răspunsuri biologice măsurabile la toți participanții evaluați, oferind un semnal timpuriu că astfel de strategii ar putea completa, în viitor, metodele actuale de prevenție.
Sindromul Lynch afectează aproximativ 1 din 300 de persoane și este cauzat de mutații ereditare în genele implicate în repararea erorilor ADN (mismatch repair – MMR), precum MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 sau EPCAM. Atunci când aceste mecanisme de reparare nu funcționează corect, erorile se acumulează în ADN, ducând la instabilitate microsatelitară și la apariția unor mutații care favorizează dezvoltarea cancerului.
Persoanele cu sindrom Lynch au un risc cumulativ de până la 80% de a dezvolta cancer de-a lungul vieții, în special cancer colorectal, endometrial, urotelial, dar și alte tipuri de neoplazii. În plus, aceste cancere apar adesea la vârste mai tinere decât în populația generală.
Managementul actual al sindromului Lynch se bazează pe măsuri de prevenție „clasice”, dar invazive sau greu de susținut pe termen lung: colonoscopii frecvente, administrarea de aspirină în doze mari și, în unele cazuri, intervenții chirurgicale profilactice, precum îndepărtarea uterului și ovarelor la femeile cu risc foarte crescut.
Aspirina: beneficii reale, dar nu suficiente
Administrarea de aspirină în doze mari este una dintre puținele intervenții farmacologice cu efect demonstrat în prevenția cancerului la persoanele cu sindrom Lynch. Studiile clinice au arătat că administrarea zilnică a 600 mg de aspirină timp de cel puțin doi ani poate reduce incidența cancerului în această populație cu risc genetic crescut.
Cercetări mai recente sugerează însă că doze mai mici (100–300 mg pe zi) ar putea avea un efect comparabil, cu un profil de siguranță mai bun. Chiar și așa, aspirina nu este lipsită de riscuri, în special de sângerări gastrointestinale, iar efectul său este unul indirect, fără a viza în mod specific leziunile precanceroase.
NOUS-209: un vaccin „off-the-shelf” pentru prevenția cancerului
Aici intervine NOUS-209, un vaccin imunoterapeutic conceput special pentru persoanele cu sindrom Lynch. Spre deosebire de vaccinurile personalizate, dezvoltate pe baza secvențierii tumorii fiecărui pacient, NOUS-209 este un vaccin „off-the-shelf”, gata de utilizare, care poate fi administrat înainte de apariția cancerului.
Vaccinul țintește așa-numiții frameshift peptides (FSPs) – proteine anormale generate ca urmare a mutațiilor din regiunile microsatelitare ale ADN-ului. Aceste peptide sunt „străine” pentru sistemul imunitar și apar în numeroase leziuni precanceroase și cancere asociate sindromului Lynch.
NOUS-209 include nu mai puțin de 209 astfel de peptide comune, permițând antrenarea sistemului imunitar să recunoască o gamă largă de ținte. Strategia de vaccinare folosește două tipuri diferite de vectori virali (un adenovirus derivat din primate și virusul vaccinia Ankara modificat) într-un regim de tip „prime-boost”, pentru a obține un răspuns imun puternic și de durată.
Rezultatele studiului: siguranță și răspuns imun la 100% dintre participanți
Studiul de fază Ib/II a inclus 45 de persoane sănătoase cu sindrom Lynch. Obiectivele principale au fost siguranța și capacitatea vaccinului de a induce un răspuns imun.
Rezultatele sunt remarcabile: vaccinul a fost bine tolerat de toți participanții, fără evenimente adverse grave. Efectele secundare au fost ușoare și tranzitorii (reacții locale la locul injectării și oboseală) similare celor observate la alte vaccinuri pe bază de vectori virali.
Mai important, toți cei 37 de participanți evaluabili din punct de vedere imunologic au dezvoltat un răspuns imun specific. Atât limfocitele T CD8+, cât și cele CD4+ au recunoscut multiple peptide țintă, iar la 85% dintre participanți răspunsul imun era încă detectabil la un an de la vaccinare.
Semnale timpurii de eficacitate clinică
Deși studiul nu a fost conceput pentru a demonstra eficacitatea clinică, datele obținute la colonoscopiile de supraveghere efectuate la un an după vaccinare sunt încurajatoare. Cercetătorii au observat mai puține leziuni precanceroase și absența adenoamelor avansate la participanții vaccinați.
Într-un subgrup de participanți, cercetătorii au testat și o revaccinare la un an, cu rezultate pozitive în ceea ce privește menținerea și amplificarea răspunsului imun.
Pe baza acestor rezultate, NOUS-209 va intra în studii clinice mai ample, care vor include o populație mai diversă de persoane cu sindrom Lynch. Cercetările viitoare vor evalua durata optimă a protecției, necesitatea și frecvența rapelurilor, precum și posibile combinații cu alte strategii preventive, inclusiv aspirina.
Dacă eficacitatea va fi confirmată, vaccinul ar putea inaugura o nouă eră în prevenția cancerului: una în care sistemul imunitar este „instruit” să intervină înainte ca boala să se manifeste clinic. Pentru persoanele cu sindrom Lynch, acest lucru ar putea însemna, în viitor, mai puține colonoscopii, mai puține intervenții chirurgicale profilactice și o calitate a vieții semnificativ îmbunătățită.