Terapia genică arată rezultate promițătoare în cardiomiopatia asociată ataxiei Friedreich
O nouă terapie genică administrată intravenos a demonstrat un profil favorabil de siguranță și semne precoce de eficacitate la pacienții cu cardiomiopatie asociată ataxiei Friedreich, potrivit rezultatelor unui studiu clinic de fază I publicat în JAMA Cardiology. Tratamentul a determinat creșterea nivelului cardiac al frataxinei, proteina deficitară în această boală, și a fost asociat cu reducerea grosimii pereților ventriculului stâng și a concentrațiilor serice de troponină I, doi markeri ai afectării cardiace. Deși rezultatele sunt preliminare și necesită confirmare în studii de amploare, acestea susțin potențialul terapiei genice de a modifica mecanismele biologice care stau la baza cardiomiopatiei din ataxia Friedreich.
Ataxia Friedreich este o boală neurodegenerativă ereditară rară, cu transmitere autozomal recesivă, determinată de variante patogene ale genei FXN, care duc la scăderea producției de frataxină. Această proteină joacă un rol esențial în metabolismul energetic mitocondrial, iar deficitul său afectează în special organele cu consum energetic crescut, respectiv sistemul nervos și cordul. Dincolo de manifestările neurologice caracteristice, majoritatea pacienților dezvoltă cardiomiopatie hipertrofică, una dintre principalele cauze de deces în această afecțiune.
În prezent, singurul tratament aprobat pentru ataxia Friedreich este omaveloxolona, care încetinește progresia manifestărilor neurologice, fără a corecta însă cauza genetică a bolii. În acest context, terapia genică reprezintă o strategie terapeutică orientată către restaurarea expresiei normale a genei FXN.
În cadrul studiului au fost analizate datele provenite din două studii clinice, nerandomizate, de la 17 adulți cu cardiomiopatie asociată ataxiei Friedreich, cu o vârstă medie de 25 de ani, dintre care 65% au fost femei. Terapia a constat în administrarea intravenoasă, într-o perfuzie cu durata de o oră, a unei copii normale a genei FXN, transportată prin intermediul unui vector viral adeno-asociat. Participanții au urmat concomitent un tratament cu prednison timp de 14 săptămâni, pentru limitarea răspunsului imun împotriva vectorului viral. Perioada medie de urmărire a fost de 20 de luni.
Obiectivul principal al studiului a fost evaluarea siguranței terapiei, dar au inclus și cuantificarea nivelurilor de frataxină în țesutul miocardic, modificarea indicelui masei ventriculare stângi și evoluția concentrațiilor serice de troponină I cu sensibilitate înaltă.
Rezultatele au arătat că terapia a fost, în general, bine tolerată, fără decese raportate pe durata studiului. Au fost înregistrate patru evenimente adverse grave, dintre care trei au fost atribuite posibil tratamentului imunosupresor cu prednison, iar unul a fost considerat posibil asociat unei miocardite induse de vectorul viral. Celelalte reacții adverse au fost în majoritate ușoare sau s-au remis complet pe parcursul monitorizării.
„Aceasta este o boală fatală, însă avem în față o terapie cu potențial, iar obiectivul nostru este obținerea aprobării din partea FDA”, a declarat, Ronald G. Crystal, profesor și director al Departamentului de Medicină Genetică din cadrul Weill Cornell Medicine, într-un articol publicat în New York Presbyterian.
Evaluarea biopsiilor cardiace de la opt pacienți efectuate înaintea tratamentului și la trei luni după administrare, a demonstrat creșterea nivelului de frataxină în țesutul miocardic la toți, efectul fiind mai pronunțat la dozele mai mari. Totodată, indicele masei ventriculare stângi, determinat prin rezonanță magnetică cardiacă și utilizat ca marker al hipertrofiei miocardice, s-a redus sau a rămas stabil la majoritatea pacienților.
Tratamentul a fost asociat și cu scăderea concentrațiilor serice de troponină I cu sensibilitate înaltă, biomarker utilizat pentru evaluarea leziunilor miocardice. Majoritatea participanților au prezentat o reducere de cel puțin 10% a valorilor troponinei după administrarea terapiei, sugerând diminuarea afectării cardiace.
Pe lângă beneficiile cardiace, evaluarea neurologică prin scala modificată Friedreich Ataxia Rating Scale a indicat stabilizarea funcției motorii și a coordonării. Totuși, nu poate fi stabilit cu certitudine dacă aceste efecte sunt rezultatul acțiunii directe a terapiei la nivelul sistemului nervos sau reprezintă consecința ameliorării funcției cardiace.
Administrarea intravenoasă a terapiei genice a demonstrat un profil favorabil de siguranță și reprezintă o strategie terapeutică promițătoare pentru cardiomiopatia asociată ataxiei Friedreich, după cum indică îmbunătățirea markerilor biologici și imagistici evaluați. Întrucât majoritatea participanților au prezentat forme incipiente de cardiomiopatie, sunt necesare studii care în care să fie extinsă evaluarea terapiei la pacienți cu diferite grade de severitate a afectării cardiace, pentru a defini mai clar beneficiul clinic și impactul pe termen lung al acesteia.
Citește și:
- #ESC25. Aficamten este mai eficace decât metoprololul pentru cardiomiopatia hipertrofică obstructivă simptomatică
- Redefinirea insuficienței cardiace: cunoașterea genotipului persoanelor care suferă de cardiomiopatii contribuie semnificativ la personalizarea managementului clinic
- Biomarkerii cardiaci, troponina T și NT-proBNP, ar putea fi indicatori timpurii și pentru riscul de cancer, inclusiv la persoanele fără istoric de afecțiuni cardiovasculare
Acest material a fost realizat cu sprijinul inteligenței artificiale și revizuit editorial de echipa Raportuldegardă.ro.