Single-cell functional precision medicine: testarea efectului terapiilor oncologice asupra celulelor tumorale individuale, ex vivo, crește supraviețuirea pacienților cu cancere hematologice agresive




Medicina personalizată în oncologie definește un model medical ce are ca scop identificarea tratamentului potrivit pentru pacientul potrivit, pe baza unor caracteristici specifice ale tumorii pacientului. Această strategie a fost înțeleasă, de-a lungul timpului, mai ales prin prisma progreselor genomicii, care au permis identificarea de mutații driver, unele dintre ele fiind acționabile. Cu toate acestea, majoritatea cancerelor hematologice, de exemplu, nu pot fi tratate doar pe baza profilului molecular. Identificarea de terapii eficiente este limitată de înțelegerea incompletă a relației dintre genotipul și fenotipul cancerului și de faptul că modificările de la nivelul genomului sunt rezultatul unor  procese care evoluează în timp. Pentru caracterizarea comprehensivă a cancerului, în dinamică, și atingerea potențialului medicinei personalizate, sunt necesare noi strategii  precum testele care permit măsurarea directă a funcției celulare.

Într-un studiu publicat recent în Cancer Discovery a fost folosită o abordare numită farmacoscopie pentru a se testa efectul a 139 de terapii oncologice la nivelul celulelor tumorale individuale prelevate de la pacienți cu cancere hematologice agresive. Pentru mai mult de jumătate dintre aceștia au fost selectate terapii care s-au tradus printr-un beneficiu clinic semnificativ: ratele de supraviețuire fără progresia bolii au crescut cu cel puțin 30% comparativ cu tratamentul standard. Cercetarea a fost realizată de echipe de la ETH Zurich, Universitatea din Viena și Centrul pentru Medicină Moleculară din Viena.

abonare

Studiul validează eficacitatea farmacoscopiei, o tehnică bazată pe microscopie de rezoluție înaltă și algoritmi AI (artificial intelligence) pentru a se determina efectul fiecărui medicament la nivelul fiecărei celule (atât tumorale, cât și normale). Determinarea biomarkerilor genetici arată doar dacă o țintă este prezentă sau nu, în timp ce prin acest nou instrument se confirmă imagistic, în timp real, efectul terapiilor asupra celulelor canceroase. Rezultatele demonstrează pentru prima dată fezabilitatea unui test funcțional pentru ghidarea terapiei oncologice, metodă denumită single-cell functional precision medicine (scFPM).

mod functionare single cell functional precision medicine

Strategiile de medicină de precizie bazate pe teste funcționale au ca scop selectarea terapiilor potrivite pentru pacientul oncologic prin testarea ex vivo a susceptibilității țesutului la diferiți agenți terapeutici. Tehnicile s-au perfecționat și permit astăzi testarea răspunsului celulelor tumorale individuale la terapii oncologice, cuantificându-se diferiți parametri, precum proliferarea celulară sau semnalele apoptotice. Până acum însă, astfel de teste funcționale nu au fost folosite în practică din cauza lipsei studiilor care să evalueze direct dacă susceptibilitatea la un anumit medicament, identificată ex vivo, se corelează cu parametrii clinici (ex. supraviețuirea generală).

Multe dintre studiile clinice din sfera medicinei personalizate pentru pacienții cu cancere refractare la terapiile convenționale au urmărit identificarea unor gene driver implicate în carcinogeneză. Totuși, caracterizarea profilului genomic nu oferă informații cu valoare predictivă pentru răspunsul terapeutic în toate cazurile. Motivele țin de heterogenitatea intratumorală, evoluția în timp, dar și de înțelegerea insuficientă a relației genotip-fenotip.

Testele funcționale permit evaluarea unui număr mare de terapii candidate, indiferent de boala pacientului sau de profilul genomic. Metoda facilitatează identificarea de medicamente care au specificitate crescută pentru celulele canceroase.

Testele funcționale pot reprezenta o metodă complementară analizei histologice și genomice, care oferă informații importante pentru diagnosticul comprehensiv al cancerului. Având în vedere rezoluția la nivel de celulă individuală, prin scFPM se poate surprinde heterogenitatea tumorală, caracteristicile morfologice și spațiale și se ia în considerare toxicitatea la nivelul celulelor sănătoase.

Rezultatele studiului EXALT

Studiul EXALT (Extended Analysis for Leukemia/Lymphoma Treatment) a inclus 143 de pacienți cu cancere hematologice agresive, care au depășit toate liniile terapeutice posibile. Pentru analiza primară s-a identificat un grup eligibil de 56 de pacienți, care au primit tratament recomandat de un comitet multidisciplinar pe baza rezultatelor testului funcțional. 20 de pacienți au primit tratament în funcție de opțiunea medicului curant și au reprezentat o cohortă observațională. Pacienții erau diagnosticați cu diferite tipuri de cancere hematologice, precum leucemie acută mieloidă, limfom non-Hodgkin cu celulă B agresiv, limfom non-Hodgkin cu celulă T.

Terapiile testate au fost clasificate în funcție de răspunsul obținut (target versus off target), iar un comitet multidisciplinar a luat decizia de a alege un anumit tratament, luând în considerare și datele clinice.

  • După o perioadă mediană de urmărire de 23,9 luni, 30 pacienți (54%) au obținut un beneficiu clinic și o creștere de 1,3% a supraviețuirii fără progresia bolii comparativ cu terapiile anterioare pe care le-au primit;
  • 12 pacienți (40% dintre cei care au răspuns) au înregistrat răspunsuri excepționale, cu durată de 3 ori mai mare decât se aștepta pentru boala de care sufereau.
Studiul EXALT
Pentru fiecare pacient s-a folosit farmacoscopia pentru testarea ex vivo a răspunsului la tratament și selectarea terapiei optime.  Metoda ia în considerare heterogenitatea tumorală, spre deosebire de metodele standard actuale care ghidează tratamentul oncologic. Sursa – Cancer Discovery

Avantajele și provocările implementării în practică a unei strategii de tipul single-cell functional precision medicine

Autorii studiului EXALT au descris mai multe avantaje față de abordările clasice bazate pe secvențiere. De exemplu, rezultatele acestui test funcțional au fost disponibile în decurs de câteva zile pentru majoritatea pacienților. 67,1% dintre cazuri au primit un raport în primele 7 zile și estimează că timpul poate fi redus chiar la 36-96 de ore de la prelevarea probei. Mai mult decât atât, prin scFPM se poate induce remisiunea rapidă a anumitor cancere hematologice ceea ce ar permite mai multor pacienți să beneficieze la timp de transplant cu celule stem.

În cele mai multe neoplasme, mecanismele moleculare presupun atât modificări genomice, cât și modificări epigenetice sau metabolice. O astfel de complexitate necesită intervenții pe mai multe planuri. Cuantificarea ex vivo a eficacității diferitelor substanțe active ar putea extinde numărul de pacienți care beneficiază de terapii deja existente (administrare off-label), dar și de scheme combinate.

Cu toate acestea, scFPM impune și anumite provocări la nivelul sistemelor de sănătate. Pentru prelevarea de celule viabile și procesarea acestora trebuie să existe un circuit solid între diferite departamente (chirurgie, anatomie patologică) și laboratoare. Cancerul este înțeles din ce în ce mai mult ca un proces dinamic, iar în acest studiu se dovedește valoarea biopsiilor în timp real care informează strategiile de medicină personalizată. Studiul EXALT a demonstrat că testarea funcțională, care până acum a fost utilizată în cercetare și pentru descoperirea de medicamente, poate fi integrată în practica medicală curentă și aduce beneficii importante pentru pacienții cu cancere hematologice avansate. Abordarea ideală pentru medicina de precizie este una integrativă care combină profilul molecular și pe cel funcțional. Pentru introducerea în practică a unei platforme precum scFPM este esențială dezvoltarea comitetelor multidisciplinare.

Citește și: