STUDIU. Testarea simultană a ADN și ARN identifică mai mulți pacienți cu neoplasme avansate care ar beneficia de tratamente personalizate

  • Medicina personalizată



Unul dintre obiectivele medicinei de precizie este tratarea individualizată a pacienților în funcție de particularitățile genomice. Dar uneori nu se identifică mutații la nivelul ADN-ului celulelor neoplazice sau nu există un tratament disponibil pentru toate mutațiile identificate în anumite tumori. Atunci intervine o altă componentă a științelor „omice” – transcriptomica, care studiază setul moleculelor de ARN produse de genom și poate oferi informații despre genele care sunt active.

WINTHER este primul studiu care a evaluat utilitatea clinică a testării expresiei genelor, pe lângă identificarea anomaliilor genetice, în oncologie. Testarea simultană a mutațiilor de la nivelul ADN-ului, cât și a transcriptelor ARN crește numărul pacienților care beneficiază de terapii țintite. Studiul a demonstrat că prin această strategie, 35% dintre pacienți au primit tratamentul personalizat. În studii anterioare, doar prin testarea ADN-ului se recomandau tratamente țintite pentru o proporție mai mică de pacienți, între 5% și 25%. Studiul a fost realizat de Worldwide Innovative Network (WIN) iar datele au fost publicate în Nature.

abonare

„Este clar că ADN-ul reprezintă doar vârful icebergului. Învățăm foarte multe prin descifrarea ADN-ului, dar nu învățăm totul. Ne dorim să oferim pacienților tratamentul potrivit pe baza analizării genomului, însă nu întotdeauna obținem rezultatele dorite. Unul dintre motive este că ADN-ul nu ne oferă imaginea de ansamblu” – Dr. Razelle Kurzrock, University of California, San Diego, unul dintre autorii studiului

Tumorile prezintă de obicei multiple modificări atât în ceea ce privește mutațiile de la nivelul ADN-ul cât și în ceea ce privește expresia genică. Țintirea unui număr redus de anomalii genetice poate fi însoțită de un răspuns nesatisfăcător, deoarece există și alte mecanisme care promovează creșterea tumorală.

Spre deosebire de genom, care cuprinde setul fix de gene, transcriptomul variază în funcție de mai mulți factori. Informația genetică este codificată în secvența ADN, iar transcripția reprezintă primul pas prin care se realizează expresia ei. Conform dogmei centrale în biologia moleculară, din ADN se obține ARN, iar ARN-ul poartă mesajul necesar producției de proteine. Analiza transcriptelor ARN permite o evaluare profundă a mecanismelor implicate în carcinogeneză și oferă date pe care secvențierea ADN nu le poate surprinde.

Dogma centrala în biologie
Sursa foto – Medscape

Studiul a evaluat pacienții cu tumori solide care au înregistrat progresia bolii în urma tratamentelor standard. S-a observat că există o expresie crescută a ARN în țesutul tumoral comparativ cu țesutul normal.

Au fost incluși 303 pacienți cu diverse tipuri de neoplasme, mai ales cancer de colon, cancer pulmonar și cancer de cap și gât. Pacienții au fost tratați în funcție de recomandările unui comitet de oncologie care a reunit experți din 5 țări.

Principalul obiectiv a fost îmbunătățirea ratei de supraviețuire fără progresie a bolii cu mai mult de 50%, comparativ cu terapiile anterioare, pentru cel puțin 50% dintre pacienți.

Pacienții au fost inițial evaluați pentru anomalii în genele driver, care sunt ținte ale terapiilor existente. Pentru cei la care nu s-au identificat astfel de asocieri, tratamentul s-a administrat în funcție de expresia genelor, realizându-se o comparație între tumorile pacienților și țesutul normal.

Primul pas a fost secvențierea ADN pornind de la un panel de 236 de gene. Astfel au fost identificați 69 de pacienți cu anomalii genetice pentru care existau terapii disponibile. Ulterior a fost analizat profilul expresiei genice, testând transcriptele ARN prin compararea tumorii cu țesutul normal. S-au identificat încă 38 de pacienți pentru care există terapii care țintesc o anumită anomalie. Integrarea ambelor testări a determinat alegerea tratamentului potrivit pentru 35% dintre pacienți. Cei 107 pacienți au primit 159 de terapii, printre care s-au numărat terapii hormonale, terapii țintite și imunoterapii.

S-a comparat supraviețuirea fără progresie a bolii (PFS) din timpului studiului WINTHER cu ratele de PFS asociate terapiilor primite până atunci. Având în vedere că pacienții au primit multe scheme terapeutice cu o eficiență redusă de-a lungul timpului se aștepta ca starea acestora să se deterioreze din ce în ce mai mult. S-a observat că alegerea unei terapii potrivite particularităților pacientului determină o creștere a PFS independentă de numărul tratamentelor anterioare.

Pentru 23 dintre cei 107 pacienți rata de supraviețuire fără progresie a bolii asociată cu noul tratament a fost mai mare cu 50% decât rata determinată de terapiile anterioare.

Pacienții cu un status de performanță bun (ECOG) și un tratament potrivit au avut o valoare medie a supraviețuirii generale de 25.8 luni comparativ cu 4.5 luni la cei care nu se încadrează în aceste criterii.

Dacă pentru un pacient nu se găsește un tratament pe baza profilului genetic opțiunile sunt limitate de obicei. În acest studiu, însă, cei 38 de pacienți nu prezentau anomalii la nivelul ADN dar au primit tratamente în funcție de expresia ARN.

„Strategia utilizată în studiul WINTHER a determinat tratarea unui număr mai mare de pacienți comparativ cu alte studii în care s-au aplicat principiile medicinei de precizie. În studii anterioare se identificau potențialele tratamente în funcție de testarea ADN pentru 5-25% dintre pacienți. Descoperirile noastre ne duc mai aproape de ceea ce înseamnă medicina de precizie în oncologie” Dr. Richard Schilsky, CMO ASCO

Rezultatele studiului WINTHER reprezintă un punct de plecare pentru studii viitoare care să evalueze simultan anomaliile la nivelul ADN dar și expresia genelor prin realizarea profilului ARN. De asemenea, aduc informații importante asupra necesității unor metode de testare de calitate. De exemplu, un motiv pentru care pentru unii pacienți nu s-a identificat tratamentul potrivit a fost și calitatea slabă a biopsiilor. Mai mult decât atât, majoritatea medicamentelor primite de pacienți au fost prescrise off label iar 22 erau experimentale. Studiul demonstrează că e nevoie de cercetare mai amplă asupra modului în care aceste tratamente funcționează în diferite forme de cancer luând în considerare profilul genomic și elementele care țin de expresia genelor.

Citește și