TILs, o nouă formă de imunoterapie celulară demonstrează regresia tumorală în cancerul de sân metastatic




Terapiile celulare și imunoterapia reprezintă arii terapeutice inovatoare în oncologie care au schimbat prognosticul pentru multe tipuri de cancere. Terapia CAR-T este o formă de tratament oncologic înalt personalizat, care a revoluționat tratamentul cancerelor hematologice,  fiind considerată simultan terapie celulară și imunoterapie. Cu toate acestea, ratele de răspuns sunt limitate la anumite categorii de pacienți, iar translatarea lor pentru cancerele solide reprezintă încă o provocare.

O echipă americană din cadrul Center for Cancer Research, National Cancer Institute (NCI) a derulat un studiu pilot în care s-a demonstrat potențialul unui alt tip de terapie celulară – limfocitele T cu capacitate de infiltrare la nivel tumoral (TILs), care poate activa mecanismele imune în cancerul de sân. Rezultatele sugerează faptul că aplicațiile imunoterapiei de celulare tip TILs ar putea fi semnificative, mai ales în cancerul de sân HR+.

abonare

Spre deosebire de terapiile CAR-T, acestea pot recunoaște mai multe tipuri de neoantigene simultan, nu necesită modificarea genetică (fiind deja „antrenate” să recunoască antigene tumorale diverse ) și pot fi o soluție pentru anumite tipuri de cancere solide caracterizate printr-o heterogenitate tumorală ridicată.

Cancerul de sân este considerat un tip de neoplasm pentru care țintele imunoterapiei sunt limitate, având în general o încărcătură antigenică redusă și cu un număr mic de limfocite prezente la nivel tumoral. Mai ales cancerul de sân HR+ a fost considerat slab imunogen de-a lungul timpului. Imunoterapia folosită până acum în tratamentul cancerului de sân este de tip pasiv, bazată pe inhibitorii punctelor de control (ex. trastuzumab în cancerele HER2 pozitive).

Terapia celulară de tip adoptiv sau imunoterapia celulară este o formă de tratament care utilizează celulele sistemului imun ca terapie oncologică. Unele abordări implică izolarea directă a celulelor imune și multiplicarea lor (ex.TILs), în timp ce altele implică modificarea genetică a celulelor imune pentru a le crește capacitatea de a recunoaște celulele maligne (ex. CAR-T).

Populația de limfocite care invadează țesutul tumoral este cunoscută sub denumirea de TILs (tumor infiltrating lymphocytes) și este explorată din ce în ce mai mult, în ultimii ani, drept o nouă clasă de terapie celulară adoptivă. Limfocitele T sunt izolate de la nivel tumoral printr-o biopsie, ulterior este stimulată expansiunea lor ex vivo și apoi sunt readministrate pacientului. Cercetările asupra folosirii TILs în oncologie au început încă din anii `80, iar primele aplicații clinice au vizat melanomul.

Atunci când apar mutații la nivelul genomului tumoral, cum se întâmplă în cancer, sunt produse proteine specifice care sunt exprimate doar suprafața celulelor maligne numite neoantigene. Anumite tipuri de cancere prezintă un număr mare de mutații, ceea ce se traduce printr-o încărcătură antigenică mai mare. În cazul melanomului, de exemplu, unde apare o încărcătură mutațională mare se studiază de peste 20 de ani rolul acestor tipuri de imunoterapii. În alte tipuri de cancere, cu o încărcătură a neoantigenelor redusă, cum este și cancerul de sân, rolul terapiilor celulare adoptive TILs, era mai puțin cunoscut.

Studiul realizat din NCI a fost inițiat în 2018 pentru a se investiga ipoteza ca imunoterapia celulară să conducă la regresia tumorală la persoane cu cancere epitaliale metastatice, printre care și cancerul de sân.

Au fost incluse 42 de femei cu cancer de sân metastatic, la care s-a înregistrat progresia bolii în ciuda tuturor tratamentelor anterioare. 43% dintre cazuri aveau tumori HR+, iar 38% erau tumori triplu negative. Pentru cele 42 de cazuri, s-a realizat secvențierea întregului genom tumoral cu scopul de a se identifica mutații specifice care ar putea fi țintite terapeutic. Au fost izolate TILs de la nivel tumoral și s-a testat reactivitatea acestor celule contra neoantigenelor produse de diferite mutații din genomul tumoral.

  • În 28 de cazuri au obținut un răspuns imun anti-tumoral (au prezentat TILS care au recunoscut cel puțin un neoantigen). Aproape toate neoantigenle identificate au fost unice pentru fiecare pacient.
  • Pentru 6 femei au fost prelevate limfocitele T care infiltrează la nivel tumoral, care au fost expansionate ex vivo și ulterior readministrate în organism. Înainte de injectare acestea au primit 4 doze de pembrolizumab (imunoterapie anti PD-1), pentru a împiedica inactivarea limfocitelor.
  • După tratament, s-a observat o reducere a dimensiunilor tumorale în trei cazuri. Una dintre paciente este un caz înrolat în studiu încă 2018, care până la momentul actual este în remisiune. Pentru celelalte 2 femei, ratele de reducere a tumorii au fost de 52% și 69%, după 6 luni și respectiv 10 luni.

Terapia celulară în cancerele solide

Tumorile solide sunt heterogene și este dificil să se identifice o țintă moleculară reprezentativă pentru toate tipurile de celule care alcătuiesc țesutul tumoral. Țintirea unui singur tip de antigen se traduce adesea prin recurența bolii sau chiar apariția unor clone mai agresive. Chiar și atunci când sunt administrate limfocite T într-un număr mare, micromediul tumoral rămâne o barieră importantă din cauza unor mecanisme diverse de imunosupresie. Caracteristicile tumorilor solide au reprezentat, astfel, o barieră importantă pentru dezvoltarea terapiilor CAR-T. S-a observat, însă că folosirea terapiei TIL în practică se traduce prin eficacitate clinică superioară în cazul unor tumori înalt heterogene, cum este melanomul. Noul studiu aduce perspectiva asupra eficacității acestui tip de imunoterapie celulară și în cazul cancerelor considerate în mod tradițional slab imunogene. TILs desemnează o populație de limfocite T cu multipli receptori TCR, care pot recunoaște o gama mai mare de antigene și spre deosebire de CAR-T ar putea reprezenta o soluție mai potrivită pentru tumorile solide.

Citește și: