10 ani de la publicarea studiului RE-LY. Prof. Dr. John Eikelboom: „Azi tratăm mai mulți pacienți cu fibrilație atrială datorită disponibilității anticoagulantelor orale cu acțiune directă”
Cu 10 ani în urmă, RE-LY era primul studiu randomizat care arăta că o nouă clasă de anticoagulante sunt sigure și eficiente pentru prevenția accidentului vascular cerebral (AVC) la pacienții cu fibrilație atrială (FiA). Studiul demonstra că dabigatran, un anticoagulant oral cu mecanism direct, independent de vitamina K, era mai sigur și cel puțin la fel de eficient ca warfarina pentru tratamentul pacienților cu FiA.
„RE-LY a fost primul semn important că o nouă opțiune terapeutică, mai sigură, era disponibilă pentru prevenția AVC la pacienții cu FiA. Rezultatele studiului au determinat un val de entuziasm printre cercetători, medici și pacienți, iar aprobarea dabigatranului în 2010 a oferit o soluție sigură și eficientă în practică” – Prof. Dr. Stuart J. Connolly, Directorul Departamentului de Cardiologie de la Universitatea McMaster, Ontario, Canada.
Aniversarea celor 10 ani de la prima prezentare a rezultatelor studiului RE-LY a fost marcată printr-un simpozion în cadrul Congresului European de Cardiologie (ESC 2019). Prof. Dr. Gregory Lip și Prof. Dr. John Eikelboom au deschis evenimentul prin prezentarea schimbărilor majore înregistrate în practica medicală de la publicarea studiului.
O nouă opțiune terapeutică, mai sigură, după mai bine de 50 de ani
RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) face parte din programul RE-VOLUTION, care a inclus peste 100 000 pacienți din peste 100 de țări și a avut ca scop studierea efectelor tratamentului anticoagulant cu dabigatran pentru ariile terapeutice majore, comparându-le cu terapiile considerate standard.
Rezultatele studiului RE-LY arătau că prin comparație cu warfarina:
- Dabigatran de 150 mg, administrat de două ori pe zi este superior pentru prevenția AVC și a emboliei sistemice și reduce riscul de AVC ischemic și hemoragic;
- Dabigatran reduce semnificativ riscul de hemoragie intracraniană și reduce riscul de sângerări amenințătoare de viață, dar și riscul total de sângerări,
33,5 milioane de oameni suferă de fibrilație atrială în întreaga lume. FiA crește riscul de accident vascular cerebral ischemic de cinci ori. 15 milioane de pacienți sunt afectați anual de un AVC, iar o treime nu supraviețuiesc. În ultimii 15 ani asistăm la schimbări majore în ceea ce privește terapia anticoagulantă folosită pentru prevenția evenimentelor tromboembolice.
Primul agent anticoagulant disponibil pe scară largă a fost heparina, introdusă în 1930. Necesitatea monitorizării și administrarea parenterală i-au limitat utilitatea în timp. Un alt moment de referință a fost descoperirea warfarinei în anii ’40. Cu toate acestea, adevărata revoluție a început după sintetizarea dabigatranului, în 2002.
Dabigatran este un inhibitor direct, reversibil, al trombinei, care se administreazã oral. Acesta determină atât blocarea trombinei libere, cât și a trombinei din structura trombilor, având o eficacitate mai mare de inhibare a factorului II decât heparinele, care blochează mai ales trombina liberă. Antagoniștii vitaminei K, o clasă de medicamente care au reprezentat mult timp un standard terapeutic, funcționează prin interferarea unor factori ai coagulării dependenți de vitamina K, iar profilul de siguranță este caracterizat de mai multe limitări.
Dabigatran prezintă o serie de avantaje care îl diferențiază de antagoniștii vitaminei K:
- activitatea anticoagulantă începe la scurt timp după administrare și timpul de înjumătățire este mai redus;
- poate fi oprit rapid, efectul este reversibil și predictibil;
- nu este metabolizat prin intermediul enzimelor citocromului P450, iar particularitățile genetice care țin de această enzimă nu influențează eficacitatea sa;
- nu necesită monitorizare parametrilor de laborator și ajustări de doză;
- nu interacționează cu alimentele și riscul de interacțiune cu alte medicamente este redus.
„Dabigatran s-a dovedit mai sigur și mai eficient decât antagoniștii de vitamina K. A redus riscul de AVC cu o treime, un scop de neimaginat când am început studiul RE-LY în 2005. Pentru prima dată în 50 de ani un anticoagulant nou era disponibil în întreaga lume pentru pacienți. Dabigatran a fost primul NOAC aprobat. De atunci asistăm la progrese remarcabile” – Prof. Eikelboom, Universitatea McMaster, Hamilton
Dabigatran se află pe piață de peste 8 ani și este aprobată în 100 de țări cu următoarele indicații:
- Prevenția AVC și emboliei sistemice la pacienții cu fibriație atrială non-valvulară și factori de risc pentru AVC;
- Prevenția primară a evenimentelor tromboembolice venoase la pacienții care sunt supuși unei intervenții pentru implantarea unei proteze de șold sau genunchi;
- Tratamentul trombozei venoase profunde și emboliei pulmonare și prevenție TVP recurente și emboliei pulmonare recurente la adulți.
În 2015 a fost aprobat și antidotul pentru noua terapie anticoagulantă, idarucizumab, ceea ce confirmă faptul că tratamentul cu dabigatran poate fi controlat eficient. Efectele medicamentului ar putea fi rapid oprite în cazul unor intervenții chirurgicale de urgență și în caz de sângerări amenințătoare de viață.
Alte 3 medicamente din categoria NOACs sunt aprobate astăzi – apixaban, rivaroxaban și edoxaban (inhibitori ai factorului X al coagulării).
O analiză importantă prezentată în 2017 la Congresul European de Cardiologie arăta că la nivel european se înregistrează o creștere a prescrierii de anticoagulante orale pentru pacienții cu fibrilație atrială, datorată extinderii utilizării anticoagulantelor non-vitamina K. În cei 4 ani de la ultima anchetă, utilizarea NOAC a crescut de la 10% la 41%.
RE-LY a stabilit siguranța și eficacitatea dabigatranului, iar studiile din viața reală confirmă aceste date
În studiile randomizate, NOACs ameliorează prognosticul pacienților cu FiA comparativ cu warfarina, iar profilul de siguranță este superior.
De la RE-LY, mai multe analize au fost publicate, incluzând evaluarea diferitelor categorii de pacienți, precum cei cu afectare vasculară sau care necesită cardioversie, dar și evaluarea diferitelor combinații terapeutice, cum sunt cele dintre dabigatran și medicația antiagregantă. Câteva dintre studiile de referință care au evaluat dabigatran includ:
- Studiul RE-LYABLE a reprezentat o continuare a studiului RE-LY, care a inclus cea mai lungă perioadă de follow-up;
- Studiul RE-DUAL PCI a inclus pacienți cu FiA care sunt supuși angioplastiei cu montare de stent și a demonstrat că dubla terapie cu dabigatran este superioară triplei terapii cu warfarină, determinând rate mai mici de sângerări majore;
- Studiul RE-CIRCUIT a analizat eficacitatea dabigatranului la pacienții care au fost supuși ablației cardiace, și a demonstrat, de asemenea, superioritatea medicamentului față de warfarina.
Unul dintre cele mai mari studii independente bazându-se pe date din viața reală a fost derulat de FDA și a demonstrat că dabigatran a fost asociat cu riscuri reduse de AVC ischemic, hemoragie intracraniană și deces comparativ cu warfarina la pacienții vârstnici cu FiA non-valvulară. De asemenea, analiza a concluzionat că dabigatran și apixaban au un profil risc-beneficiu mai bun decât rivaroxaban.
Registrul GLORIA-AF a reprezentat un alt moment important, fiind unul dintre cele mai mari registre globale care evaluează utilizarea anticoagulantelor orale pentru prevenția AVC la pacienții cu FiA. Faza II a început după aprobarea dabigatran în noiembrie 2011, primul anticoagulant din clasa NOACs. Rezultatele din analiza de fază II indică rate scăzute de sângerare și AVC la pacienții tratați cu dabigatran. Datele sunt similare cu cele obținute în alte studii randomizate și în studii din viața reală.
Prof. Gregory Lip a atras atenția asupra importanței datelor din viața reală (RWD):
„Analizele prospective și retrospective din viața reală indică rezultate care confirmă profilul favorabil de siguranță și eficacitatea demonstrate în studii clinice randomizate”
Dabigatran, sigur și la pacienții dificil de tratat
Prof. Dr. Anna Tomaszuk-Kazberuk de la Universitatea de Medicină Bialystok, Polonia, a prezentat beneficiile dovedite în timp de dabigatran chiar și la pacienții cu FiA și diferite tipuri de comorbidități.
„De-a lungul timpului s-au acumulat date care vizează eficacitatea tratamentului anticoagulant pentru populații variate de pacienții, precum cei cu anemie, diabet zaharat, cancer, trombofilie. Avem date pe termen lung care arată că medicamentul e eficient și la pacienții tineri și în vârstă. De asemenea, avem dovada unui profil bun de siguranță pentru ambele doze”.
Dr. Anna Tomaszuk a atras atenția și asupra beneficiilor aduse de dabigatran la pacienții cu afectare renală. Ambele doze de dabigatran sunt asociate cu profil de siguranță bun în ceea ce privește impactul asupra funcției renale.
„La pacienții cu afectare renală moderată și ușoară avem date importante care arată eficacitatea pentru ambele doze și siguranța în ceea ce privește riscul de sângerări majore, și mai ales reducerea riscului de hemoragie intracraniană”
Aceasta a transmis un mesaj important prin care încurajează utilizarea anticoagulantelor orale cu acțiune directă, având în vedere dovezile științifice acumulate de-a lungul anilor:
„Nu evitați tratamentul anticoagulant cu NOACs la pacienții dificil de tratat. Ajustați dozele cu grijă și încercați să folosiți anticoagulantele pentru care dozele au fost testate în studii de încredere pentru a maximiza beneficiile și a proteja de AVC și a reduce riscul CV”.
Simpozionul a fost încheiat printr-o prezentare din partea Prof. Dr. Stefan Hohnloser, de la Universitatea Johann Wolfgang Goethe, din Frankfurt, Germania care a discutat provocările tratamentului anticoagulant la pacienții cu afecțiuni cardiace.
În ceea ce privește categoria pacienților cu insuficiență cardiacă, Prof. Hohnloser a menționat:
„Ambele doze de dabigatran s-au dovedit superioare warfarinei, indiferent dacă pacienți prezentau sau nu un istoric de insuficiență cardică”
Pacienții cu boală coronariană nu sunt tratați doar cu anticoagulante, ci și cu antiagregante. În cazul studiului RE-LY, o treime aveau istoric de administrare a terapiei antiplachetare. O analiză a studiului a arătat că beneficiile dabigatran în ambele doze se mențin indiferent dacă pacienții primeau terapie antiplachetară sau nu.
De asemenea, acesta a explicat datele acumulate din cele 13 subanalize publicate din studiul RE-DUAL PCI.
„Nu există niciun compromis în ceea ce privește eficacitatea dabigatran versus warfarina la pacienții care primesc terapie antiplachetară. După PCI riscul de evenimente ischemice și sângerare trebuie evaluat întotdeauna în funcție de particularitățile pacientului, dar ca o strategie standard, terapia dublă cu un NOAC este recomandată la pacienții cu risc înalt pentru a proteja de un posibil eveniment ischemic” – Prof. Hohnloser
Citește și:
- #ASH18: Date noi despre utilizarea sigură a anticoagulantelor orale de nouă generație
- INTERVIU. Prof. Dr. John Eikelboom: „Anticoagulantele orale de nouă generație sunt mai sigure, mai eficiente și reduc mortalitatea considerabil”
- #ESCCongress: Utilizarea noilor anticoagulante orale pentru fibrilația atrială a crescut de 4 ori
- #ESCCongress. STUDIU: Educarea în privința fibrilației atriale crește aderența la tratamentul cu anticoagulante orale