Podcast #VociCuAutoritate COVID-19
Podcast #VociCuAutoritate COVID-19

#ASH19. Terapia CAR-T de nouă generație, îndreptată către două ținte moleculare: răspuns complet de lungă durată în mielomul multiplu recidivant sau refractar

mm
17 Dec 2019
3701 Views

În cadrul Întâlnirii Anuale a Societății Americane de Hematologie 2019, au fost prezentate numeroase studii care au urmărit noile terapii CAR-T în diverse boli hematologice, având drept țintă mai mulți markeri oncologici specifici. Un studiu care a urmărit pacienți cu mielom multiplu refractar sau recidivant după tratament, care au primit terapie CAR-T duală, a observat supraviețuiri susținute. Realizatorii studiului au ales două ținte moleculare specifice mielomului multiplu, BCMA și CD38.

doctor Yu Hu studiu CAR-T dual BCMA CD38

Dr. Yu Hu prezintă rezultatele studiului de fază I, în cadrul căruia a administrat terapie CAR-T duală la pacienții cu mielom multiplu recidivant sau refractar. Sursa foto © ASH/Scott Morgan 2019

Ipoteza acestui studiu a fost că utilizarea a două ținte moleculare, în loc de una singură, poate conduce la creșterea eficacității, cu răspunsuri terapeutice durabile, fără a afecta profilul de siguranță a tratamentului. Într-adevăr, am demonstrat prin acest studiu că terapia duală CAR-T conduce la o frecvență mai mare de remisiuni durabile, față de terapiile convenționale, afirmă autorul studiului, dr. Yu Hu, de la Union Hospital, din cadrul Universității Huazhong din Wuhan, China.  

Rezultatele studiului

Au fost incluși în acest studiu de fază I 16 de pacienți, care au urmat anterior minim 2 linii de tratament împotriva MM, la care nu au răspuns sau care au fost urmate de recurența bolii. În urma unei chimioterapii de limfodepleție (eliminarea celulelor sistemului imunitar din organism), aceștia au primit o infuzie cu diferite concentrații de celule modificate CAR-T (0.5, 1, 2, 3 sau 4 ×106 celule CAR-T/kg-corp), cu scopul de a determina concentrația ce conduce la o eficiență optimă a tratamentului. 

abonare

După 36 de săptămâni de urmărire medicală, rezultatele au fost următoarele:

  • 14 pacienți (87.5%) au prezentat răspuns la tratament, dintre care:
  • 8 pacienți (50%) au obținut răspuns complet
  • 2 pacienți (12.5%) au obținut răspuns parțial foarte bun (VGPR)
  • 4 pacienți (25%) au obținut răspuns parțial
  • În total, 14 pacienți au prezentat măduva osoasă hematogenă liberă de boală reziduală   
  • În cazul celor 5 pacienți care prezentau tumori extramedulare la includerea în studiu, acestea au fost eliminate de terapia CAR-T, conform CT-ului de control.

În plus, răspunsul bun la tratament s-a menținut o perioadă îndelungată pentru pacienți:

  • Cel mai îndelungat răspuns complet a fost de 51 de săptămâni (mai mult de un an);
  • 75% dintre pacienți au supraviețuit minimum 9 luni, fără progresie a bolii.
grafic ASH19 mielom multiplu CAR-T dual

Grafic ce ilustrează evoluția pacienților cu mielom multiplu recidivant sau refractar, în urma tratamentului CAR-T dual, contra BCMA și CD38. Adaptat după © 2019 by American Society of Hematology

Scopul studiului a fost de a descoperi concentrația optimă de celule CAR-T care conferă cel mai bun răspuns la terapie, cu profilul de siguranță optim. Astfel, a fost aleasă concentrația de 4×10^6 celule CAR-T pentru a continua cu următoarele faze ale studiului.

investigatii imagistice CT mielom multiplu CAR-T dual

Investigațiile imagistice efectuate în cadrul studiului relevă remisiunea vizibilă a formațiunilor tumorale dezvoltate de mielom la nivel osos, la 1 și, respectiv, 2 luni post tratament. Sursa foto © 2019 by American Society of Hematology

Au fost observate și o serie de reacții adverse, în primul rând sindromul de eliberare de citokine (CRS), o manifestare inflamatorie la nivelul întregului organism, cauzată de influxul brusc de celule imunitare (în acest caz, celulele CAR-T). În acest studiu, 10 pacienți (62.5%) au suferit CRS, dintre care 4 au necesitat tratament suportiv al simptomelor și tocilizumab (un anticorp monoclonal, cu efect antiinflamator). Efectele toxice hematologice observate s-au remis în prima lună post-tratament. Nu au fost observate reacții care să conducă la întreruperea tratamentului sau neurotoxicitate gravă.

Mielomul multiplu și rolul BCMA în tratamentul țintit al bolii

Mielomul multiplu este un tip de cancer hematologic, provenit din proliferarea necontrolată a plasmocitelor (celule care au în mod normal rolul de producere a anticorpilor). Aceste celule se agregă în mai multe formațiuni tumorale, adesea la nivelul măduvei osoase, ceea ce conduce la principalele manifestări- durerile osoase și insuficiența medulară (manifestată prin sângerări, anemie și infecții frecvente). 

Cei doi markeri de suprafață aleși pentru dezvoltarea celulelor CAR-T în studiul de față, BCMA și CD38, sunt frecvent întâlniți în cazul mielomului multiplu. BCMA mai poate fi întâlnit în leucemii și limfoame, și are rolul de a menține activitatea imunitară a celulei și de a împiedica apoptoza acesteia. CD38 mai poate fi întâlnit în leucemii, și este ținta unui alt tratament contra mielomului multiplu, daratumumab.

Mielomul multiplu este o boală cu o incidență relativ mică: conform Globocan 2018, în Europa au fost diagnosticate 48.297 noi cazuri anual, ceea ce reprezintă 1.1% din totalul cazurilor oncologice, mielomul plasându-se pe locul 21. În ceea ce privește mortalitatea, mielomul multiplu este responsabil de 1.6% din totalul deceselor prin cancer, plasându-se pe locul 16 (30.860 cazuri).

Citește și: