Canalul Youtube Raportul de gardă
Rolul educației pentru sănătate în medicina personlizată

O nouă terapie CAR-T eficientă în tratarea mielomului multiplu

mm
15 May 2019
58 Views

Terapia CAR-T (limfocite T prezentatoare de receptor chimeric pentru antigen) direcționată împotriva antigenului de maturare de la nivelul celulelor B (BCMA) a determinat răspuns complet și durabil la pacienții cu mielom multiplu recidivat și refractar la alte tratamente. Rezultatele au fost obținute în cadrul unui studiu clinic de fază I și prezentate în revista New England Journal of Medicine.

Din cei 33 de pacienți tratați prin terapia CAR-T care țintește BCMA (denumită bb2121), 85% au obținut răspuns favorabil, dintre care 45% au înregistrat răspuns complet (36% au obținut răspuns complet susținut iar 9% au prezentat recidivă ulterioară). Durata mediană a răspunsului a fost de 10,9 luni iar supraviețuirea fără progresia bolii a fost de 11,8 luni.

abonare

„De acum înainte, toate terapiile CAR-T dezvoltate pentru mielomul multiplu se vor raporta la aceasta ca punct de referință. Întrebarea de un milion de dolari, sau chiar mai mult având în vedere constul acestor terapii, este legată de durabilitatea răspunsului. În acest moment este prea devreme pentru a spune că pacienții sunt vindecați, dar ar fi un lucru incredibil și dacă am reuși să oferim pacienților un număr de ani în care să nu mai aibă nevoie de tratament”, a declarat Prof. Dr. Sarah Holstein, secția de oncologie și hematologie, Universitatea din Nebraska, SUA, care nu a fost implicată în studiu.

Următorul pas este de a vedea dacă terapia CAR-T produce răspunsuri chiar mai bune decât terapiile utilizate momentan ca prime linii de tratament. În momentul de față există studii în desfășurare care evaluează terapia bb2121 și o altă terapie CAR-T anti-BCMA.

Descrierea studiului

Studiul clinic de fază I a înrolat 36 de pacienți cu mielom multiplu recidivat și refractar la cel puțin alte trei linii de tratament (inclusiv un agent imunomodulator – lenalidomidă, și un inhibitor de proteozom – bortezomib).

Design studiu terapie CAR-T bb2121 in mielomul multiplu

Sursa foto: Investor Village

Procedeul terapeutic a constat în extragerea celulelor T din organismul pacientului (celule care luptă natural împotriva agresiunilor, precum infecțiile sau cancerul). Folosind un virus inactivat, celulele T au fost reprogramate cu ajutorul ingineriei genetice astfel încât să exprime receptori ai antigenului chimeric (CAR), capabili să recunoască cu exactitate antigenul BCMA de pe suprafața celulelor canceroase. Înainte de infuzia celulelor CAR-T, pacienții au primit un regim chimioterapic cu fludarabină și ciclofosfamidă pentru depleție limfocitară.

Producere terapie CAR-T

Sursa foto: Calgene

În faza de creștere a dozelor, pacienții au primit doze de bb2121 variind între 50×106 și 800×106, pentru ca ulterior dozele să se mențină la 150×106 – 450×106. Întregul proces de recoltare celulară, modificare genetică și reintroducere a celulelor în organism a fost finalizat cu succes în cazul tuturor celor 36 de pacienți. Trei dintre aceștia au prezentat progresia bolii înaintea reintroducerii celulelor, astfel încât nu au mai primit terapia CAR-T. Una dintre probleme este tocmai perioada lungă de timp necesară dezvoltării terapiei, motiv pentru care uneori starea pacienților se deteriorează considerabil și nu mai pot beneficia de tratament.

Raspuns la terapia CAR-T bb2121 in mielomul multiplu

Sursa foto: NEJM

Reacțiile adverse de grad 3 sau 4 înregistrate au fost majoritar hematologice: neutropenie (85%), leucopenie (58%), trombocitopenie (45%), anemie (45%). Sindromul de eliberare de citokine (reacție sistemică produsă de activarea și proliferarea celulelor CAR-T, manifestată prin febră și simptome asemănătoare gripei) a fost prezent la 76% dintre pacienți, dintre care 70% din cazuri au fost de grad 1 sau 2, iar restul de 6% de grad 3 și s-au remis în 24 de ore. La 39% din pacienți s-a înregistrat toxicitate neurologică de grad 1 sau 2, precum și un eveniment neurologic de grad 4, reversibil.

„Este dificil de făcut comparații între studii din cauza diferențelor: populația inclusă în studiu, tehnica de producere a CAR-T, dozaj, gradarea efectelor toxice, etc. Totuși, rezultatele obținute prin terapia bb2121 arată un profil de siguranță favorabil”, au declarat autorii principali ai studiului.

Mielomul multiplu și rolul BCMA în tratamentul țintit al bolii

Mielomul multiplu este un cancer al sângelui și a doua cea mai frecventă formă de cancer hematologic. Boala rămâne incurabilă pentru majoritatea pacienților, deși există multe opțiuni terapeutice. Prognosticul este nefavorabil mai ales în formele refractare, recidivate și în cele cu risc citogenetic crescut, care beneficiază în mică măsură de opțiunile standard de tratament.

Capacitatea sistemului imunitar de a interveni favorabil în lupta cu mielomul multiplu s-a observat prin remisiunea durabilă înregistrată de pacienții la care s-a realizat transplant allogenic de celule stem și infuzie de limfocite de la donator. Utilizarea acestor terapii este însă limitată din cauza toxicității asociate. Alte imunoterapii utilizate în tratarea mielomului sunt anticorpii monoclonali, daratumumab și elotuzumab, aprobați de către FDA.

Succesul terapiilor CAR-T în tratarea formelor refractare și recidivate de limfom difuz cu celulă B mare (DLBCL) și leucemie limfocitară acută și cronică, a încurajat dezvoltarea acestei terapii și pentru mielomul multiplu. Factorul cheie pentru dezvoltarea unei terapii CAR-T eficiente este alegerea țintei potrivite, un antigen de suprafață absent de pe celulele normale.

BCMA este un membru al familiei factorului de necroză tumorală, care este exprimat mai ales de către celulele plasmatice normale și maligne, precum și de unele celule B mature. BCMA nu este exprimat de către celulele stem hematopoietice sau de către celule nonhematologice. Astfel, este o potențială țintă în mielomul multiplu. Deși BCMA este exprimată uniform de către majoritatea celulelor maligne din mielom, intensitatea exprimării variază între pacienți.

În cadrul studiului condus de către Dr. James N. Kochenderfer și colegii de la National Cancer Institute, din Bethesda, Maryland, s-a observat că gradul de expresie al BCMA nu a avut impact asupra răspunsului la tratament. Rata de răspuns a fost similară între pacienții cu expresie antigentică sub 50% și cei cu expresie de 50% sau mai mult.

Citește și:

Leave a Comment

Your email address will not be published.