Podcast #VociCuAutoritate COVID-19
Podcast #VociCuAutoritate COVID-19

Comisia Europeană aprobă bulevirtide, primul medicament pentru tratamentul hepatitei cronice D

mm
14 Aug 2020
1139 Views

Hepcludex (cunoscut anterior ca Myrcludex B), a fost aprobat în Europa ca prima opțiune de tratament pentru pacienții adulți infectați cu virusul hepatitic delta și boală hepatică compensată. Ceea ce a început în urmă cu 25 de ani drept cercetare fundamentală a condus acum la aprobarea unui medicament din partea Comisiei Europene. Odată cu acest medicament (Hepcludex, bulevirtide – blocant al intrării virusului în celulă), hepatita cronică D devine acum tratabilă.

Hepcludex este un primul reprezentant al clasei inhibitorilor de intrare în celulă pentru tratamentul hepatitei D și împiedică virusurile hepatitice D și B (HDV/HBV) să pătrundă în celulele hepatice. Dezvoltarea acestui nou medicament oferă speranță pentru aproximativ 25 de milioane de oameni care suferă de hepatită D la nivel mondial. Până în prezent, niciun alt medicament nu a fost aprobat pentru tratarea acestei boli infecțioase.

abonare

Mai multe studii clinice de fază I și II au arătat că pacienții tolerează bine agentul, care previne eficient replicarea virusurilor hepatitice B și D. În prezent se desfășoară un studiu clinic de fază III, care investighează inclusiv efectele pe termen lung ale Hepcludex.

„Suntem foarte mulțumiți de acest succes, care se bazează pe zeci de ani de cercetare în virusologie la Heidelberg. Acest medicament a fost dezvoltat în strânsă colaborare între cercetători, finanțatorii publici și o companie de biotehnologie, și este un exemplu pentru traducerea cu succes a rezultatelor de laborator în aplicații clinice”, notează Prof. Dr. Hans-Georg Kräusslich, purtătorul de cuvânt al Centrului de Cercetare a Bolilor Infecțioase din Spitalul Universitar Heidelberg (UKHD) și președinte al Centrului German pentru Cercetarea Infecțiilor (DZIF).

Blocarea cheii în lacăt protejează ficatul de infecție 

Mecanismul de acțiune al Hepcludex se bazează pe un principiu de blocare tip „cheie în lacăt. Virusurile responsabile pentru hepatita B și D se reproduc exclusiv în ficat, deoarece necesită cotransportorul Na/acid biliar (NTCP), care se găsește doar la nivelul celulelor hepatice. Virusurile folosesc transportorul (receptorul virusului) drept un „lacăt” prin care intră în celulă. Hepcludex blochează acest „lacăt”, acționând precum o „cheie stricată, blocată în lacăt”. Cu toate acestea, Hepcludex funcționează și după apariția infecției și intrarea virusului în celulă. De ce? Pentru că virusul are nevoie să infecteze continuu celulele hepatice sănătoase pentru a supraviețui, pe măsură ce hepatocitele infectate mor sau sunt eliminate de către sistemul imunitar.

“Celulele hepatice se divid foarte repede atunci când ficatul este infectat. Medicamentul protejează apoi celulele hepatice noi, regenerate împotriva infecției, în timp ce hepatocitele infectate sunt eliminate”, explică Prof. Dr. Stephan Urban, cel care a condus echipa de cercetare.

hepcludex mecanism de actiune

Mecanismul de acțiune al agentului Hepcludex pentru a bloca intrarea virusului hepatitic D în hepatocite. Sursa foto: www.dzif.de

Căutând receptorul, au găsit tratamentul 

Atunci când biologul molecular Dr. Stephan Urban și-a început cercetările într-un mic laborator, nu și-a închipuit dezvoltarea unui medicament pentru hepatita D. Inițial era interesat de un alt virus și căuta situsul folosit de virusul hepatitic B pentru a intra în celulele hepatice. Acesta a constituit punctul de plecare al lucrărilor sale. În primul rând, echipa sa a trebuit să găsească o modalitate de propagare a virusului în culturile celulare, pentru ca procesul de replicare să poată fi studiat. Al doilea pas a implicat determinarea receptorului.

„Am folosit părți din secvența învelișului viral pentru a genera fragmente de proteine care imită o parte a învelișului viral natural, pe care le-am adăugat la hepatocitele neinfectate pentru a vedea dacă putem inhiba intrarea virusului în celule”, explică Prof. Dr. Urban.

În cele din urmă, ei au descoperit că virusul folosește receptorul NTCP (cotransportorul sodiu/acid biliar) pentru a intra în celulă, precum un „călător clandestin”. Virionii din afara celulei gazdă nu pot intra în celulă atunci când acest transportor este blocat de fragmentele proteice produse sintetic. Blocarea a doar câtorva receptori este suficientă pentru a preveni intrarea virionilor în hepatocite.

„Studiile noastre clinice arată că Hepcludex este eficient în concentrații foarte mici, astfel încât cotransportatorii de sodiu/acid biliar pot continua să funcționeze pentru celulă”, rezumă Prof. Dr. Urban.

Infecția cu virusul hepatitic D (delta) apare numai ca o coinfecție sau suprainfecție cu virusul hepatitic B. Virusul hepatitic D nu poate produce propriul înveliș viral; în schimb, precum un parazit, folosește părți ale învelișului virusului hepatitic B pentru a intra în celula hepatică. Infecțiile cu virusul hepatitic D determină forme deosebit de severe de hepatită, deoarece conduc la o progresie accelerată către ciroză hepatică și cancer hepatocelular. 

structura virusurilor hepatitice B si D

Structura virusurilor hepatitice B si D. Sursa foto: Xia & He Publishing.

Ghidurile actuale recomandă, în general, tratament cu interferon-alfa pegilat timp de cel puțin 48 de săptămâni, indiferent de modelele de răspuns la tratament. Deși rata generală a răspunsului virusologic susținut este scăzută, acest tratament este un factor independent asociat cu o probabilitate mai mică de progresie a bolii. Până în prezent, transplantul hepatic a reprezentat singura șansă de supraviețuire pentru mulți pacienți cu hepatită D și B, deși există tratamente eficiente, dar care nu sunt curative, pentru hepatita B. 

Odată cu acest mic fragment proteic, Dr. Urban și echipa sa au creat acum primul medicament eficient în tratamentul hepatitei D. Ulterior, Hepcludex a primit aprobare prim schema PRIME („medicament prioritar”) din partea Agenției Europene a Medicamentului (EMA), pentru a spori sprijinul în dezvoltarea medicamentelor care vizează o nevoie medicală nesatisfăcută. La sfârșitul lunii mai 2020, EMA a recomandat aprobarea Hepcludex, iar Comisia Europeană a aprobat acum medicamentul în Europa.

Infecția cronică cu virusul hepatitic D este deosebit de agresivă și dificil de tratat. Pacienții cu hepatită cronică D dezvoltă adesea restructurare hepatică până la stadiul de ciroză hepatică în decurs de 5 până la 10 ani de la momentul infectării. Această evoluție severă se observă la 70 până la 90% din infecțiile cu HDV, inclusiv la tineri. În stadiul de ciroză hepatică și complicațiile asociate, transplantul de ficat este singura opțiune de tratament.

Într-un studiu publicat în Journal of Hepatology în 2020, realizat în colaborare cu OMS, s-a estimat că virusul hepatitic D (HDV) afectează la nivel global aproape 5% din persoanele care au o infecție cronică cu virusul hepatitic B (HBV). În plus, coinfecția cu HDV ar putea explica aproximativ 1 din 5 cazuri de boală hepatică și cancer hepatic la persoanele cu infecție HBV.

Această formă severă de hepatită D este deosebit de răspândită în Africa, America de Sud, Mongolia, Rusia și Europa de Est, unde mulți nu știu că sunt infectați din cauza lipsei metodelor de testare. Din acest motiv, medicamentul a fost aprobat la sfârșitul anului 2019 în Rusia și fostele state ale Uniunii Sovietice sub denumirea comercială Myrcludex.

Myrcludex B (Hepcludex) tratament hepatita D

Hepcludex, comercializat în Rusia sub denumirea Myrcludex B. Sursa foto PMlive

Rezultate pozitive și în cazul hepatitei B

Deoarece virusul hepatitic B utilizează, de asemenea, cotransportorul de Na/acid biliar (NTCP) pentru a intra în celule, Hepcludex poate fi, de asemenea, un tratament eficient pentru hepatita virală B. Între timp, agentul a fost testat și în combinație cu imunomodulatorul interferon-alfa, care este aprobat deja pentru hepatita B, iar rezultatele sunt promițătoare.

După 48 de săptămâni de tratament, încărcăturile virale au scăzut semnificativ și toți markerii virali au dispărut semnificativ la unii dintre pacienți”, a declarat Dr. Stephan Urban. Cu toate acestea, întrucât deja există un tratament stabilit pentru hepatita B, nu au fost îndeplinite condițiile necesare pentru aprobarea rapidă și în cazul monoinfecției cu HBV. Din acest motiv, Hepcludex poate fi utilizat inițial doar la pacienții afectați în mod sever de coinfecția HBV și HDV.

„În viitor, va fi foarte interesant să examinăm dacă asocierea Hepcludex cu un imunomodulator poate vindeca și pacienții cu VHB, în absența infecției cu VHD”, încheie Prof. Dr. Stephan Urban.

Citește și: