#EULAR2019. Prof. Oliver Distler – Nintedanib, o nouă opțiune terapeutică pentru afectarea pulmonară din sclerodermie
Scleroza sistemică este o boală rară, ce afectează 15-24 persoane la fiecare 100.000 de europeni. Aceasta se manifestă prin fibroza și inflamația țesutului conjunctiv, care este ubicuitar în organismul uman. Fibroza poate afecta și țesutul pulmonar, ducând la boala interstițială asociată sclerodermiei. Prof. Oliver Distler, Spitalul Universitar Zurich, cercetător principal al studiului SENSCIS ne-a acordat un interviu despre această boală și noua opțiune terapeutică pentru afectarea pulmonară din sclerodermie, nintedanib.
Ce este și cum se manifestă sclerodermia?
Sclerodermia este o boală rară autoimună, care îndeplinește criteriile bolilor orfane descrise de instituțiile medicale europene și americane. Pentru a înțelege clinica și fiziopatologia bolii putem considera că boala are 3 caracteristici importante. Prima este reprezentată de autoimunitate și inflamație. Această inflamație este responsabilă și de simptomele clinice, precum oboseala sau artrita. În al doilea rând sunt afectate vasele de sânge mici prin proliferarea exagerată a peretelui vascular, ducând la îngroșarea acestuia. Vasele de sânge afectate fi pot să dispară sau sa producă structuri stranii care pot fi vizualizate prin capilaroscopie (un instrument de diagnostic precoce al sclerodermiei). Afectarea vasculară din alte teritorii extra-cutanate poate duce la diferite afectări precum hipertensiunea arterială pulmonară. La nivelul degetelor prin hipoperfuzie se poate ajunge la distrugere tisulară până la ulcer. A treia caracteristică este fibroza, acumularea de matrice extracelulară în exces produsă de fibroblastele interstițiale. Această fibroză la nivel cutanat a dat și denumirea bolii, cea de sclerodermie. Dar acum știm că nu este doar pielea afectată ci și alte organe. De aceea noua denumirea de scleroză sistemică, subliniază afectarea mai multor organe. Plămânul este cel mai important dintre acestea. Cauzele principale de deces în scleroza sistemică sunt pulmonare.
Cred că este important să înțelegem eterogenitatea acestor pacienți. Există un spectru larg de manifestări clinice, de la lipsa sclerodermiei, doar cu prezența fenomenului Raynaud (vasoconstricție la nivelul degetelor, cu modificări de culoare la expunerea la rece), până la pacienți care progresează rapid, în câteva săptămâni sau luni, și decedează din cauza afectării organelor interne.
Care sunt opțiunile terapeutice în această boală?
În ultimele două decenii am avut la dispoziție din ce în ce mai multe terapii care pot controla anumite simptome ale bolii. De exemplu sclerodermia se manifestă și prin scăderea motilității esofagiene ceea ce ducea în trecut la boală de reflux gastroesofagian. Acum se poate preveni cu ajutorul inhibitorilor de pompă protonică. Există și alte exemple precum îmbunătățirea perfuziei degetelor cu anumite medicații, sau gestionarea hipertensiunii arteriale pulmonare poate fi tratată acum cu ajutorul unor medicamente foarte specifice, utile și în sclerodermie.
Dar nu avem disponibil nimic pentru fibroză. Mai specific, există un studiu clinic care a arătat că ciclofosfamida este eficientă la un an dacă tratăm pacienții cu boală interstițială pulmonară asociată sclerodermiei. Dar, efectul nu este de lungă durată: la 18 luni acesta dispare. În plus, aceasta nu este o opțiune terapeutică pe termen lung, din cauza toxicității cumulative dependente de doză. De obicei poate fi folosită pentru 6-12 luni. Peste această durată există un risc crescut de reacții adverse pe termen lung. Deci nu este o opțiune.
În ultimii ani transplantul de celule stem a devenit o variantă terapeutică eficientă în sclerodermie dar în același timp studiile au arătat o mortalitate legată de tratament de 10% în primii 1-2 ani. Acest risc este enorm, ceea ce înseamnă că este oferită unui număr mic de pacienți cu risc înalt. De asemenea este un tratament costisitor care necesită un grad înalt de specializare.
Micofenolatul de mofetil este folosit de mulți clinicieni pe baza rezultatelor studiilor care l-au comparat direct cu ciclofosfamida, arătând eficiență similară cu un profil de siguranță superior. Dar în ciuda folosirii la scară largă nu există un studiu randomizat controlat placebo care să îi susțină eficiența.
Aceasta este imaginea la scară largă a bolii, înainte de realizarea studiului asupra nintedanib.
Acum studiul SENSCIS este publicat și prezentat la conferințe. Aici am atins un grad semnificativ statistic de prevenție a declinului capacității pulmonare totale forțate, față de placebo. Același lucru a fost demonstrat și pentru ciclofosfamidă, dar acum avem un medicament care poate fi administrat pe termen lung datorită toxicității mult reduse. Profilul de siguranță este mai acceptabil. Există reacții adverse gastro-intestinale mai ales diaree, greață și vărsături, dar acestea pot fi gestionate la majoritatea pacienților. Sperăm că efectul semnificativ asupra declinului capacității pulmonare totale forțate poate fi prelungit pe mai mulți ani și deveni semnificativ clinic ducând astfel la creșterea supraviețuirii.
Fiind o boală atât de eterogenă cum se stratifică pacienții?
Este important și să începem tratamentul din stadii incipiente dar și să selectăm foarte bine pacienții la care acest tratament este necesar. Trebuie deci să avem metode de a prezice evoluția bolii pacienților. Am făcut progrese majore, pentru că am învățat multe despre parcursul natural al bolii prin intermediul registrelor europene, baza de date EUSTAR (European Scleroderma Trials and Research) are mai mult de 16.500 de pacienți, ceea ce este enorm pentru o boală rară. Există mai mult de 200 de centre la nivel mondial, cu o concentrare pe Europa, care contribuie la acest registru. România de exemplu este o țară foarte activă în acest registru EUSTAR.
Simptomele, manifestările sau caracteristicile clinice explică doar o parte a variabilității pe care o vedem la nivel individual la pacienți. Deci mai trebuie să existe altceva care să ne ajute să prezicem evoluția pacientului. Pentru a integra într-un model datele disponibile, de la imagistică, la biopsii tegumentare, date clinice, se folosesc metode de tip machine learning. Credem cu tărie că aceasta este cea mai bună metodă de a prezice care pacienți vor avea o agravare a bolii. Astfel putem defini o populație de pacienți pentru a studia dacă o intervenție asupra celor cu risc poate influența instalarea sau progresia bolii.
Cum vedeți viitorul tratamentului în sclerodermie?
Cred că va fi un tratament combinat, deoarece este o boală multifactorială și întrebarea este dacă o singură țintă este utilă. Cred că putem obține rezultate mai bune atunci când folosim combinații terapeutice. Nintedanib este deja o formă de terapie combinată deoarece nu are ca țintă o singură cale de semnalizare ca alte terapii țintite, ci are efect asupra mai multor receptori tirozin-kinazici și a mai multor căi de semnalizare. Sunt sigur că nu este sfârșitul studiului, trebuie să găsim și alți factori care duc la progresia bolii și care duc în continuare la scăderea capacității pulmonare totale forțate Dacă vom reuși, vom atinge ținta finală a tratamentului în sclerodermie, cea de oprire a progresiei bolii.
Citește și:
- #EULAR2019: Nintedanib scade cu 44% progresia fibrozei pulmonare interstițiale, asociată sclerozei sistemice
- Sclerodermia, o boală autoimună imprevizibilă care afectează întregul organism
- Boala pulmonară interstițială determină 35% dintre decesele înregistrate la pacienții cu sclerodermie