Podcast #VociCuAutoritate COVID-19
Podcast #VociCuAutoritate COVID-19

Premiul Nobel pentru Fiziologie sau Medicină 2020: descoperirea virusului hepatitic C

mm
09 Oct 2020
188 Views

Harvey J. Alter, Michael Houghton și Charles M. Rice sunt laureații Premiului Nobel pentru Fiziologie și Medicină de anul acesta, pentru descoperirea virusului hepatitic C. Acest virus este responsabil pentru numeroase cazuri de hepatită, la nivel mondial: în 2015, Organizația Mondială a Sănătății estima că 1,5% din persoanele din regiunea geografică europeană suferă de această infecție.

Descoperirea virusului a fost primul pas în dezvoltarea de metode diagnostice și tratamente înalt eficiente, care au schimbat viețile a milioane de pacienți din întreaga lume – respectând, astfel, condiția impusă de Alfred Nobel în testamentul său, de a oferi premiul celor care au adus cel mai mare beneficiu umanității.

abonare
Cei trei laureați ai Premiului Novel pentru Medicină sau Fiziologie 2020: Descoperirea virusului hepatitic C

Cei trei laureați ai Premiului Novel pentru Medicină sau Fiziologie 2020

Urmăriți emisiunea RaportuldeGardă LIVE, în care editorii Adriana Boată și Dr. Bianca Cucoș au discutat cu domnul Dr. Marius Geantă, președinte Centrul pentru Inovație în Medicină, despre predicțiile în privința Premiului Nobel în Medicină 2020. După decernare, pe care au urmărit-o în timp real, au comentat descoperirea premiată anul acesta:

Despre laureați

Dr. Harvey J. Alter s-a născut în 1935 în New York, SUA și a urmat cursurile Universității de Medicină Rochester. A efectuat cercetările răsplătite cu Premiul Nobel în cadrul Institutului Național de Sănătate (NIH), Departamentul de Medicină Transfuzională, unde lucrează și în prezent. Acesta și-a concentrat eforturile asupra pacienților care au primit transfuzii de sânge și, în ciuda absenței virusului hepatitic B (cunoscut în acea perioadă, a anilor 1970), au dezvoltat patologie hepatică. 

Harvey J. Alter, laureat al Premiului Novel pentru Medicină sau Fiziologie 2020: Descoperirea virusului hepatitic C

Harvey J. Alter, laureat al Premiului Novel pentru Medicină sau Fiziologie 2020

Michael Houghton, născut în 1949 în Marea Britanie, a absolvit studiile doctorale la King’s College din Londra. Acesta a efectuat cercetările asupra noului virus hepatitic în cadrul laboratoarelor Chiron Corporation. El lucrează din anul 2010 la Universitatea Alberta, Canada. În urma studiilor echipei sale, virusul hepatitic C poate fi detectat în probele de sânge, iar riscul infecției cu ocazia transfuziei sanguine a fost scăzut considerabil.

Michael Houghton. Premiul Novel pentru Medicină sau Fiziologie 2020: Descoperirea virusului hepatitic C

Michael Houghton, laureat al Premiului Novel pentru Medicină sau Fiziologie 2020

Charles M. Rice, născut în 1952 în Sacramento, California, a absolvit studiile doctorale la California Institute of Technology (CalTech). Acesta a efectuat cercetările răsplătite cu Premiul Nobel în cadrul Universității Washington. Din 2001 lucrează la Universitatea Rockefeller din New York, în cadrul Centrului dedicat Hepatitei virale C.

Charles M. Rice, laureat al Premiului Novel pentru Medicină sau Fiziologie 2020: Descoperirea virusului hepatitic C

Charles M. Rice, laureat al Premiului Novel pentru Medicină sau Fiziologie 2020

Descoperirea virusurilor hepatitice

Hepatita este o boală inflamatorie a ficatului, care poate evolua cu fibrozarea acestui organ (a cărui formă finală se numește ciroză) sau cu carcinom hepatocelular, o formă agresivă de cancer. Hepatita are mai mulți factori etiologici, care includ consumul excesiv de alcool, expunerea de substanțe toxice, ischemia sau afectarea autoimună, dar și factori infecțioși. Deși manifestările epidemice ale hepatitei virale sunt cunoscute încă din antichitate, structurile principalelor virusuri cauzatoare au fost identificate mai recent.

Virusurile hepatitice și manifestarea acestora în organismul uman. Premiul Novel pentru Medicină sau Fiziologie 2020: Descoperirea virusului hepatitic C

Despre hepatitele virale și evoluția clinică a acestora

În ceea ce privește hepatita B, existența acesteia a devenit evidentă din anul 1883, când un număr ridicat de persoane, vaccinate contra variolei cu serul prelevat de la un pacient, au dezvoltat hepatită. În deceniile care au urmat, au fost raportate numeroase astfel de epidemii de hepatită, asociate administrării de tratamente intravenoase, prin mijloace nesterile. Existența virusului A a fost intuită în 1945, când serul copiilor care s-au vindecat de hepatită epidemică a început să fie folosit pentru prevenirea acestei infecții. Existența a două virusuri hepatitice distincte a fost confirmată în perioada 1964-1967:

  • MS1, hepatita epidemică, transmisă prin apă și alimente contaminate, cu o perioadă de incubație scurtă, de 30-45 de zile, manifestări acute care se remit și conduc la imunitate, a fost denumită ulterior hepatita A (VHA);
  • MS2, hepatita serică, transmisă prin contact cu sânge sau alte lichide corporale contaminate, cu o perioadă de incubație de 60-90 de zile și evoluție cronică, denumită hepatita B (VHB).

În 1967, a fost identificat cu certitudine VHB, împreună cu antigenele sale și cu anticorpii specifici, produși de organism împotriva acestei infecții (descoperire răsplătită cu un Premiu Nobel pentru Medicină în 1976), iar în 1973, structura VHA a fost identificată cu ajutorul microscopiei electronice.

În 1972 a fost confirmat un pericol major al hepatite virale: transmisia acesteia prin transfuziile sanguine, când a fost stabilită legătura între prezența antigenului HVB în serul donatorilor și apariția hepatitei post-transfuzionale. Din acea perioadă au fost demarate screeninguri riguroase ale produselor terapeutice pe bază de sânge, iar incidența hepatitei post-transfuzionale a scăzut drastic.

Din acest moment, a devenit evidentă existența unui alt agent patogen, transmisibil prin transfuzii, cu afectare hepatică: în acea perioadă, aproximativ 10% dintre persoanele care primeau transfuzii de sânge, lipsite de VHB, dezvoltau hepatită, denumită non-A non-B. Cercetările răsplătite anul acesta cu Premiul Nobel pentru Medicină au reprezentat adevărate inovații, deoarece metodele clasice, care au condus la identificarea VHA și VHB, nu au fost suficiente pentru identificarea agentului cauzator al hepatitei non-A non-B.

Descoperirea virusului hepatitic C

Harvey J. Alter, în cadrul NIH, a observat pentru prima oară apariția hepatitei post-transfuzionale, în urma utilizării produselor pe bază de sânge care erau lipsite de VHB, iar în acea perioadă a fost infirmată transmiterea transfuzională a VHA (acesta se transmite în mod exclusiv pe cale fecal-orală). Echipa acestuia a confirmat existența hepatite transfuzionale, non-A non-B. În plus, cercetările acestuia au relevat o serie de indicii asupra structurii virusului necunoscut:

  • Acesta conține o proporție mare de lipide;
  • Cel mai probabil acestea fac parte din anvelopă – o membrană aflată la exteriorul virusului, cu rol în evitarea răspunsului imun și în infectivitate;
  • Diametrul virusului este de 30-60 de nanometri.

Primul pas a fost reprezentat de identificarea unei noi boli, cu un agent etiologic necunoscut. 

A urmat un deceniu de cercetări și de inovații ale tehnicilor moleculare până când echipa condusă de Michael Houghton a identificat virusul cu certitudine, în anul 1989. Procesul de identificare al unui virus pornește de la izolarea unei probe în care putem întâlni, cu un grad ridicat de încredere, virusul. Astfel, cercetătorii au utilizat sângele prelevat de la modele animale primate (cimpanzeul – singurul animal care poate fi infectat cu VHC) și au analizat fragmentele de ADN identificate. Într-un interviu realizat de Dr. Marius Geantă cu Prof. Michael Houghton, acesta a comparat procesul cu căutarea acului în carul cu fân: ADN-ul provine, în primul rând, de la animalul de la care este prelevat, dar și de la alți agenți patogeni prezenți, și nu în ultimul rând, de la virusul căutat.

Ipoteza științifică este că în serul pacienților cu hepatită non-A non-B se regăsesc anticorpi contra noului virus. Metoda dezvoltată de echipa condusă de Houghton a implicat generarea ADN din ARN-ul izolat de la modelele animale, iar cu ajutorul unui virus bacteriofag, ADN-ul a fost transferat în interiorul unei bacterii. Astfel, nenumărate probe de la pacienți cu forme fulminante de hepatită non-A non-B (și, probabil, cantități mari de anticorpi) au fost puse în contact cu coloniile bacteriene astfel obținute. După testarea a numeroase probe, de-a lungul a 6-7 ani de cercetare dedicată, a fost identificat un fragment ADN, care corespundea anticorpilor prelevați de la pacienți.

Acest fragment a fost denumit clona 5-1-1, și corespunde unui ARN complementar de 10.000 nucleotide. În plus, acest fragment este similar altor virusuri ARN cunoscute. Noul virus a fost denumit virusul hepatitic C (VHC) și a fost încadrat în familia Flaviviridae. Al doilea pas a fost identificarea unui agent patogen, cel mai probabil responsabil cu apariția bolii. 

Structura și detalii asupra virusului hepatitic C. Premiul Nobel pentru Medicină sau Fiziologie 2020: Descoperirea virusului hepatitic C

Structura și detalii asupra virusului hepatitic C

În plus, echipa condusă de Houghton a continuat cercetările cu dezvoltarea primului test diagnostic VHC, disponibil la mai puțin de 2 ani de la identificarea virusului, care a permis identificarea anticorpilor specifici VHC la pacienți și la donatorii de sânge.

Charles M. Rice a confirmat rolul VHC în hepatita transfuzională: după înțelegerea structurii întregului virus, Rice a identificat un fragment ARN considerat drept esențial în replicarea virusului și a creat clone virale cu acest fragment în structura lor, care nu au condus la dezvoltarea bolii în modelele animale primate. Această observație a condus la crearea unei noi clone virale, cu fragmentul esențial replicării și lipsită de alte regiuni genomice care ar putea conține gene cu rol de inactivare a replicării.

Acest pas a fost necesar deoarece virusurile de tip ARN acumulează numeroase erori în procesul de replicare, ceea ce poate afecta fragmentul esențial replicării. Noua clonă virală replicativă a fost inoculată la modele animale primate, ulterior acestea au prezentat virusul și anticorpii în sânge, o perioadă lungă de timp, și au dezvoltat modificări la nivelul ficatului, similare modificărilor observate în hepatita non-A non-B la oameni. Al treilea pas a fost confirmarea rolului decisiv al virusului identificat în apariția bolii. 

Descoperirile celor trei laureați ai Premiului Novel pentru Medicină sau Fiziologie 2020: Descoperirea virusului hepatitic C

Descoperirile celor trei laureați ai Premiului Nobel pentru Medicină sau Fiziologie 2020: primul pas a fost identificarea noii hepatite non-A non-B, al doilea pas a fost descoperirea virusului cauzator, iar al treilea pas a fost confirmarea legăturii etiologice dintre cele două evenimente.

Ce a urmat în lupta contra hepatitei virale C?

Identificarea agentului etiologic a reprezentat prima etapă în eforturile de eradicare a acestei boli. Astăzi se estimează că aproximativ 170 de milioane de oameni trăiesc cu o infecție cronică VHC, deoarece 70-85% dintre cazurile de infectare evoluează către o boală cronică, organismul neputând să elimine virusul. Aceștia au un risc de 17 ori mai mare de a dezvolta carcinom hepatocelular de-a lungul vieții, iar pentru pacienții cu ciroză secundară VHC, riscul este de 2-6% pe an. Cu toate acestea, în câteva decenii am ajuns de la o boală severă, cu o cauză necunoscută, la un virus bine caracterizat de cercetători, a cărui eradicare din populația umană poate fi pusă în discuție.

Primele tratamente dezvoltate au fost cele pe bază de interferon alfa. Acesta este o moleculă regăsită în mod normal în organism, cu rolul de a stimula răspunsul imun contra infecțiilor virale. Reacțiile adverse marcate, rata de răspuns scăzută și frecvența de administrare ridicată au indicat nevoia de noi terapii, țintite, bazate pe recunoașterea structurii și funcției noului virus. Genomul VHC conduce la transcrierea unor proteine esențiale în multiplicarea virusului în organism:

  • Proteaza NS3/4A acționează prin clivarea poliproteinei produse prin transcrierea ARN VHC, și astfel conduce la proteinele finale din structura virusului;
    • Primele tratamente țintite VHC au inhibat această protează: boceprevir, telaprevir, simeprevir;
  • Proteina NS5A interacționează cu alte proteine virale și umane și modulează infectivitatea virusului și răspunsul imun al gazdei;
    • Primele tratamente țintite au inclus ledipasvir; 
  • Polimeraza NS5B (ARN polimeraza ARN-dependentă) – o proteină esențială în replicarea virusului;
    • Primele tratamente țintite au inclus sofosbuvir.
Situația actuală în privința VHC. Premiul Novel pentru Medicină sau Fiziologie 2020: Descoperirea virusului hepatitic C

Situația actuală în privința VHC: există teste diagnostice de o înaltă sensibilitate și specificitate, tratamente eficiente și cu un profil de siguranță excelent, însă accesul la acestea este, în continuare, inegal la nivel mondial.

Astăzi, protocoalele terapeutice care combină aceste molecule (DAA – direct acting antivirals) au o rată de vindecare a infecției de peste 95%. În continuare, lupta contra acestei boli necesită un acces mai larg la screening și diagnostic (Organizația Mondială a Sănătății estimează că doar 20% dintre persoanele care trăiesc cu această infecție sunt diagnosticate), acces echitabil la tratamentele eficiente interferon-free, bazate pe DAA,  care au costuri ridicate, iar cercetările în direcția unui potențial vaccin continuă. 

Dr. Marius Geantă a explicat impactul major al descoperirii hepatitei virale C în cadrul emisiunii “Știința 360”, la Radio România Cultural, pe 06 octombrie 2020. Urmăriți aici:

Citește și: