Podcast #VociCuAutoritate COVID-19
Podcast #VociCuAutoritate COVID-19

Selpercatinib, prima terapie care țintește anomaliile genei RET, aprobată de FDA cu indicații în anumite forme de cancer pulmonar și tiroidian

mm
14 May 2020
4136 Views

FDA (Food and Drug Administration) a aprobat pe 8 mai selpercatinib, prima terapie țintită pentru neoplasme solide care prezintă anomalii la nivelul genei RET. Tratamentul este indicat:

  • pacienților adulți cu cancer pulmonar non-microcelular (NSCLC) metastatic;
  • pacienților cu  vârsta de peste 12 ani, cu carcinom tiroidian medular (MTC) avansat sau metastatic, ce necesită terapie sistemică;
  • pacienților cu vârsta de peste 12 ani cu MTC, care necesită terapie sistemică și care sunt refractari la terapia cu iod radioactiv.

Indicațiile tratamentului sunt de tip line-agnostic, ceea ce înseamnă că pacienții pot beneficia de terapia țintită indiferent dacă este administrată în linia I sau II. Selpercatinib fost aprobat cu 3 luni înainte de data estimată, pe baza rezultatelor studiului de fază I/II LIBRETTO-001.

abonare

În acceași săptămână, pe 6 mai, FDA a aprobat în regim accelerat capmatinib, pe baza eficienței demonstrate în tratamentul cancerului pulmonar non-microcelular avansat, la pacienții la care se identifică mutații MET. Aprobarea a venit la doar o săptămână de la prezentarea studiului în cadrul AACR 2020. Aceste două noi terapii țintite împotriva MET și RET se adaugă  terapiilor deja aprobate pentru cancerul pulmonar care țintesc anomalii moleculare precum EGFR, ALK, ROS1, BRAF și NTRK.

Subgrupurile de pacienți cu cancer pulmonar devin mult mai clar definite iar numărul terapiilor țintite disponibile crește. În acest context, eficiența testării multigenice cu ajutorul platformelor NGS ample devine justificată. O probă poate fi analizată pentru mai multe mutații simultan, ceea ce înseamnă că tratamentul potrivit poate fi ales pentru fiecare pacient, mult mai rapid.

LIBRETTO-001 este cel mai mare studiu care a evaluat pacienții cu neoplasme RET pozitive. Au fost înrolați pacienții cu tumori solide care au primit tratament oral cu selpercatinib, în cicluri de 28 de zile. În faza I s-a stabilit doza maximă tolerată de 160 mg de două ori pe zi. În faza II pacienții au fost încadrați într-una dintre cele 6 cohorte în funcție de tipul tumoral, statusul RET și tratamentele anterioare. Identificarea anomaliilor genei RET a fost determinată prin analiza probelor obținute din plasmă sau biopsie cu ajutorul secvențierii de nouă generație, testării PCR sau FISH.

Testarea eficacității în cancerul pulmonar non-microcelular a condus la următoarele rezultate:

  • Rata relativă de răspuns a fost de 64% la pacienții tratați anterior cu chimioterapie pe bază de platină (105 pacienți adulți);
  • Rata relativă de răspuns a fost de 84% la pacienții care au primit terapia țintită în prima linie.

În ambele grupuri, răspunsul la tratament a durat mai mult de 6 luni. Terapia țintită a demonstrat eficacitate și în cazurile cu NSCLC și metastaze cerebrale, dificil de tratat.

La pacienții cu neoplasm medular tiroidian s-au înregistrat următoarele rezultate:

  • Rata relativă de răspuns a fost de 69% în cazul pacienților adulți si pediatrici cu vârste de peste 12 ani (55 pacienți), tratați anterior cu vandetanib, cabozantinib sau ambele;
  • Rata relativă de răspuns a fost de 73% în cazurile de cancer tiroidian avansat sau metastatic, netratate anterior cu aceste terapii;
  • În cazul a 19 pacienții refractari la tratamentul cu iod radioactiv și care au primit anterior altă terapie sistemică, rata de răspuns a fost de 79%. 8 pacienți, care au primit anterior doar iod radioactiv, rata de răspuns a fost de 100%.

Cele mai frecvente efecte adverse raportate sunt creșterea enzimelor hepatice, leucopenia, creșterea fosfatazei alcaline, diareea, hipertensiunea. Tratamentul nu este indicat femeilor însărcinate sau celor care alăptează.

Selpercatinib este o terapie țintită care inhibă activitatea proteinelor RET anormale. Terapiile țintite de generație anterioară erau inhibitori multi-kinazici. Cabozatinib și vandetanib sunt alte terapii testate în studii clinice în ultimii ani, care inhibă, pe lângă RET, și alte ținte. Selpercatinib are avantajul că țintește doar RET, ceea ce scade probabilitatea reacțiilor adverse.

Gena RET este o proto-oncogenă care codifică un receptor tirozin kinazic. Anomaliile care implică această genă includ fuziuni și mutații punctiforme activatoare care determină semnale aberante și creștere celulară necontrolată. Mutațiile punctiforme activatoare conduc la apariția de sindroame neoplazice ereditare. Mutațiile punctiforme somatice sunt asociate cu formele de cancer tiroidian medular sporadice.

Clasificarea cancerelor tiroidiene

Tipuri de cancer tiroidian medular în funcție de caracteristicile genetice. Sursa foto – Europe PMC

Mutațiile RET sunt implicate în majoritatea cancerelor tiroidiene medulare (60% dintre cele sporadice și 90% dintre cazurile familiale) și reprezintă un procent important din alte tipuri de cancere tiroidiene (10 – 20% dintre cancerele tiroidiene papilare).

Fuziunile care implică gena RET se identifică în aproximativ 2% dintre cazurile de cancer pulmonar non-microcelular.

Mecanismul fuziunilor RET

Una dintre fuziunile în care este implicată gena RET. Sursa foto – National Institute of Health

Selpercatinib este evaluat în două studii de fază 3 – LIBRETTO-431, pentru pacienții cu NSCLC și mutații RET, netratați anterior și LIBRETTO-531, în prima linie la pacienții cu neoplasm tiroidian medular RET-pozitiv.

Tratamentul nu a fost aprobat împreună cu un test de tip companion diagnostic (CDx). Cu toate acestea, Thermo Fisher și Illumina colaborează cu Eli Lilly, compania care produce selpercatinib, pentru dezvoltarea unui test diagnostic în perioada următoare. Terapiile țintite devin standard terapeutic în mai multe subtipuri de cancer pulmonar. Ele pot fi administrate doar atunci când se stabilește prezența unei anomalii moleculare. Tot mai multe date susțin importanța unei strategii comprehensive de testare.

Anual, se înregistrează mai multe decese prin cancerul pulmonar decât prin cancerele de sân, de colon și de prostată la un loc. Modul în care ar trebui să ne raportăm astăzi la una dintre cele mai agresive forme de cancer este strâns legat de înțelegerea progreselor medicinei de precizie. Medicina nu mai poate funcționa după principiul „one size fits all”. Mai multe informații despre importanța testării biomarkerilor în cancerul pulmonar non-microcelular,  în următorul podcast marca Raportuldegarda:

https://www.facebook.com/1434122943297399/videos/2957836194290161/

Citește și: