Podcast #VociCuAutoritate COVID-19
Podcast #VociCuAutoritate COVID-19

#AACR20. Capmatinib, aprobat în regim accelerat de către FDA, pe baza eficienței demonstrate în tratamentul cancerului pulmonar non-microcelular avansat cu mutații MET

mm
07 May 2020
2254 Views

Capmatinib este eficient și sigur în tratamentul cancerului pulmonar non-microcelular, stadiile III B și IV, cu mutații în exonul 14 al genei MET, conform datelor prezentate în cadrul întâlnirii virtuale a Asociației Americane a Studiului Cancerului (AACR 2020). În cazul pacienților care au primit capmatinib în prima linie de tratament, s-a înregistrat o progresie a tumorii în mai puțin de 5% din cazuri.

Rezultatele prezentate s-au dovedit a fi superioare standardului de îngrijire actual al acestor pacienți, iar Administrația Alimentelor și Medicamentelor din SUA (FDA) a acordat aprobare accelerată de utilizare a acestui medicament, la o săptămână de la prezentarea studiului în cadrul AACR 2020. Astfel, capmatinib (denumire comercială Tabrecta, Novartis) poate fi prescris pacienților adulți cu cancer pulmonar non-microcelular metastatic, care prezintă mutații în exonul 14 al genei MET.

abonare

Pentru a administra capmatinib, este necesară identificarea mutației care stă la baza procesului tumoral. În acest sens, FDA a aprobat testul-companion pentru noua moleculă, FoundationOne CDx assay. Acesta poate detecta mutația specifică dintr-o probă tumorală, obținută prin biopsie. Testul este deja aprobat pentru identificarea altor mutații, precum BRAF, EGFR, ALK, pentru tratamentul țintit al cancerului pulmonar non-microcelular, ovarian, mamar, colorectal și melanom.

„Pacienții cu mutații în cadrul exonului 14 din gena MET au în general un prognostic rezervat și răspuns slab la terapiile standard. Totuși, capmatinib a demonstrat o eficiență clinică semnificativă – pacienții au răspuns în mod rapid, iar efectul asupra tumorii a fost de durată, de peste un an, iar la majoritatea s-a menținut o perioadă și mai lungă. Acest efect a fost observat atât la pacienții care au primit alte terapii oncologice, cât și la pacienții pentru care capmatinib este prima linie de tratament,” a afirmat dr. Edward B. Garon, Directorul Diviziei de Oncologie Toracică din cadrul Facultății de Medicină, UCLA, SUA și autor principal al studiului.

Despre studiul GEOMETRY 

Studiul GEOMETRY mono-1 este de fază II și a inclus pacienți adulți cu cancer pulmonar non-microcelular (NSCLC), în stadiile III B sau IV, cu un status funcțional bun (ECOG 0-1), care prezintă mutații ale genei MET și nu prezintă mutații în genele ALK și EGFR. Dintre mutațiile MET, au fost incluse două categorii: cele care reprezintă anomalii în exonul 14 al genei și cele care implică amplificări ale genei.

Toți acești pacienți au primit 400 mg de capmatinib oral, de două ori pe zi, și au fost împărțiți în 7 cohorte, în funcție de tipul de mutație al MET (și numărul de copii ale genei, în cazul MET amplificat) și în funcție de numărul de terapii oncologice utilizate anterior includerii în studiu. Acest protocol complex a fost considerat necesar în evaluarea completă a noii molecule, în toate situațiile clinice în care aceasta ar putea fi eficientă.

Prezentarea din cadrul întâlnirii virtuale AACR 2020 s-a concentrat pe două din aceste cohorte, care au inclus în total 97 de pacienți, a căror cancer prezenta mutații ale exonului 14 din gena MET:

  • 69 de pacienți care au mai primit una sau două linii de tratament oncologic anterior;
  • 28 de pacienți pentru care capmatinib este primul tratament. 

În cadrul cohortei pretratate:

  • Rata de răspuns a fost de 40,6%;
  • Durata de răspuns mediană a fost de 9,72 luni;
  • Durata de răspuns fără progresie tumorală a fost de 5,42 luni;

În cadrul cohortei naive la tratament:

  • Rata de răspuns a fost de 67,9%; 
  • Durata de răspuns mediană a fost de 11,14 luni;
  • Durata de răspuns fără progresie tumorală a fost de 9,69 luni; 
AACR20 Capmatinib cancer pulmonar non-microcelular avansat metastatic mutații MET exon 14 metastaze cerebrale

Tabelul ilustrează rezultatele încurajatoare ale capmatinib în cancerul pulmonar avansat: în cohorta multitratată, mai puțin de un sfert dintre pacienți au prezentat progresie tumorală, iar în cazul celor naivi terapeutic, peste 95% au controlat boala cu capmatinib.

Cele mai frecvente reacții adverse (în cadrul tuturor cohortelor) a fost edemul periferic (41,6%), greața (33,2%), creșterea creatininei serice (19,5%), și vărsăturile (18,9%).

În cele două cohorte au fost incluși și 13 pacienți cu metastaze cerebrale, asimptomatice sau cu simptome neurologice nonprogresive. 54% (7 pacienți) dintre cei cu metastaze cerebrale au prezentat răspuns la tratament, iar 4 dintre aceștia au prezentat  o dispariție completă a leziunilor cerebrale. 12 dintre pacienți au obținut controlul metastazelor cerebrale, adică au răspuns la tratament sau dimensiunile tumorii au rămas stabile.

grafic durată mediană răspuns capmatinib cancer pulmonar non-microcelular NSCLC mutație exon 14 MET metastatic avansat

Capmatinib a condus la o supraviețuire medie de 9,72 luni, printre pacienții care au mai primit terapie oncologică anterior, și de 11,14 luni în cazul celor pentru care capmatinib este prima linie de tratament. Sursa foto AACR

Mutațiile și tratamentele specifice NSCLC

Cercetările din ultimii ani au relevat numeroase mutații specifice care stau la baza patogenezei cancerului pulmonar non-microcelular. Gena MET (mesenchymal-to-epithelial transition) este o protooncogenă frecvent incriminată în apariția NSCLC, împreună cu gene precum ALK și EGFR. Aceasta codifică o tirozin kinază cu rol de receptor transmembranar, care, stimulată de factorul de creștere hepatocitar (HGF – hepatocyte growth factor), activează mai multe procese enzimatice intracelulare care au drept rezultat final proliferarea și supraviețuirea prelungită a țesutului. 

Imaginea ilustrează plămânii - cancerul pulmonar

Cancerul pulmonar este una dintre cele mai frecvente forme tumorale, atât la femei (după cancerul mamar), cât și la bărbați (după cancerul prostatic).

Acest mecanism de creștere poate deveni anormal în urma unor mutații la nivelul genei MET: modificări ale exonului 14 (printre care și cele de tip skipping – care protejează receptorul transmembranar de degradare de către mecanisme protective ale celulei și îi permite menținerea activității oncogenice o perioadă mai îndelungată), supraexpresie proteică, rearanjamente și amplificări (creșterea numărului de copii ale genei). Mutațiile exonului 14 din gena MET sunt responsabile pentru 3-4% dintre cazurile de NSCLC și asociază un prognostic rezervat și un răspuns slab terapeutic. 

Capmatinib este un inhibitor de tirozin kinază cu moleculă mică, care țintește în mod eficient MET. Deosebit de importantă în cadrul studiului GEOMETRY este capacitatea capmatinib de a traversa bariera hematoencefalică, pentru a acționa asupra metastazelor cerebrale (acestea fiind frecvent neresponsive la tratamentul sistemic, din cauza selectivității ridicate a barierei ce separă sistemul nervos central de mediul sangvin). 

Citește și: