Podcast #VociCuAutoritate COVID-19
Podcast #VociCuAutoritate COVID-19

#AACR20. Combinația de atezolizumab, vemurafenib și cobimetinib crește supraviețuirea pe termen lung în melanomul avansat BRAF V600+

mm
06 May 2020
2567 Views

S-a constatat că tratamentul cu atezolizumab în combinație cu vemurafenib și cobimetinib îmbunătățește semnificativ supraviețuirea fără progresia bolii și produce răspunsuri durabile față de dubla terapie – vemurafenib și cobimetinib, la pacienții cu melanom avansat BRAF V600+, care nu au primit tratament anterior. Combinarea imunoterapiei cu terapii țintite ar putea oferi o nouă abordare care să îmbunătățească evoluția acestor pacienți. Datele provin din rezultatele de fază III ale studiului clinic IMspire150, prezentate în cadrul întâlnirii anuale AACR 2020, organizată în acest an în spațiul virtual în contextul pandemiei COVID-19.

Supraviețuirea medie fără progresia bolii (PFS), evaluată de autorii studiului, a fost de 15,1 luni în cazul triplei terapii, față de 10,6 luni cu dubla terapie. Aceste răspunsuri au fost observate în toate subgrupurile de pacienți. Mai mult, PFS medie evaluată de un comitet de revizuire independent, a fost de 16,1 luni în cazul triplei terapii, respectiv 12,3 luni pentru dubla terapie.

abonare

supravietuire fara progresia bolii imspire150-2

Deși ratele de răspuns obiectiv (ORR) au fost similare între cele două grupuri, durata medie a răspunsului (DOR) a fost mai mare cu tripla terapie – 21 de luni, față de 12,6 luni cu vemurafenib / cobimetinib.

„Adăugarea atezolizumab la vemurafenib și cobimetinib a condus la o îmbunătățire clinică semnificativă a duratei răspunsului, comparativ cu vemurafenib și cobimetinib”, a declarat autorul principal al studiului, Prof. Dr. Grant A. McArthur, șeful Laboratorului de Oncologie Moleculară și al Programului Cancer Therapeutics, de la Peter MacCallum Cancer Center.

Deși pacienții cu melanom cu mutație BRAF prezintă de obicei rate ridicate de răspuns obiectiv, cu ajutorul combinațiilor de inhibitori BRAF plus MEK, răspunsurile sunt de scurtă durată la majoritatea pacienților. Este cunoscut fapul că inhibitorii punctelor de control oferă răspunsuri mai durabile la acești pacienți, dar ratele de răspuns sunt relativ mai mici.

terapie tintita vs imunoterapie

Efectele imunoterapiei și terapiei țintite asupra curbelor de supraviețuire în melanom. Imunoterapia induce un procent redus, dar extrem de durabil al răspunsului tumoral, ceea ce duce la un platou în coada curbei de supraviețuire. Terapia țintită care blochează oncogenele implicate în melanom, induce răspunsuri tumorale rapide, dar majoritatea nu sunt durabile, ceea ce duce la o îmbunătățire timpurie a curbei de supraviețuire, dar cu efecte benefice neclare asupra cozii curbei. Sursa foto: Clinical Cancer research (AACR Journals)

„Colectiv, aceste date conduc la ipoteza că, prin combinarea inhibitorilor BRAF și MEK cu inhibitorii punctelor de control, am putea depăși limitările clinice ale claselor individuale de medicamente și am putea obține răspunsuri mai durabile”, a explicat Prof. Dr. McArthur.

Studiul de fază III, IMspire 150

Studiul multicentric, dublu orb, controlat placebo, a inclus 514 pacienți cu melanom, care prezintă mutația BRAF V600, avansat, netratat anterior, cu scoruri de performanță ECOG de la 0 la 1 și boală măsurabilă după criteriile RECIST v.1.1. Pacienții au fost împărțiți aleatoriu și stratificați în funcție de regiunea geografică și de nivelul lactat dehidrogenazei (LDH) (sub, respectiv peste limita superioară a normalului) pentru a primi tripla terapie formată din atezolizumab plus vemurafenib / cobimetinib sau vemurafenib / cobimetinib plus placebo. În ambele grupuri, a existat o perioadă inițială de 28 de zile de tratament doar cu vemurafenib plus cobimetinib.

Deși pacienții din ambele grupuri au început administrarea vemurafenib cu doza de 960 mg de două ori pe zi și cobimetinib – 60 mg o dată pe zi, dozarea medicamentelor s-a schimbat în ziua 22. Din acel moment, doza de vemurafenib în grupul tratat cu tripla terapie a scăzut la 720 mg de două ori pe zi, în timp ce dozarea agentului a rămas aceeași – 960 mg de două ori pe zi, în grupul tratat cu dubla terapie. Începând cu ciclul 2, atezolizumab sau placebo au fost administrate în zilele 1 și 15 ale ciclului de 28 de zile, în plus față de vemurafenib / cobimetinib.

design studiu imspire150-2

Caracteristicile de bază ale pacienților au fost similare între cele două grupuri. În brațul de studiu, vârsta medie a pacienților a fost de 54 de ani (între 22 și 87 de ani); 58,6% au fost de sex masculin, iar 94,9% au fost caucazieni (79% dintre pacienții înscriși la studiu au fost din Europa). În general, pacienții aveau o stare bună – 76% au avut un scor ECOG de 0. LDH a fost crescut la aproximativ 33% dintre pacienții din ambele brațe ale studiu.

Interesant este că la 6 luni de la randomizare nu a fost observată nicio diferență a supraviețuirii fără progresia bolii (PFS) între brațe72,8% în cazul triplei terapii și 74,2% în cazul regimului dublu. Cu toate acestea, până la 12 luni, 54% dintre pacienții la care s-a asociat atezolizumab nu au progresat, față de 45% din brațul placebo. Aceste diferențe au fost menținute la 18 luni și mai mult, potrivit autorilor.

„În ceea ce privește rezultatele pe subgrupuri, toate au favorizat brațul atezolizumab, incluzând subgrupurile realizate pe baza vârstei pacientului, nivelului de LDH și, de asemenea, markerilor care indică impactul și extensia bolii”, a remarcat Prof. Dr. McArthur.

Ratele de răspuns obiectiv au fost similare între grupuri – 66,3% în brațul de studiu, față de 65,0% în grupul placebo. În grupul care a asociat atezolizumab, 15,7% au obținut răspuns complet, 50,6% – răspuns parțial, și 22,7% – boală stabilă.

La 12 luni nu a fost observată nicio diferență în supraviețuirea globală (OS) între cele două brațe. Cu toate acestea, la 24 de luni OS a fost mai mare la brațul atezolizumab76,7% față de 76,1% în brațul placebo. Mai exact, supraviețuirea globală medie a fost de 28,8 luni la cei care au primit tripla terapie, față de 25,1 luni.

„Urmărirea continuă este esențială pentru a determina dacă aceste curbe se vor îndepărta cu timpul”, a declarat Prof. Dr. McArthur.

supravietuirea globala imspire150-2

În ceea ce privește siguranța terapiei, evenimentele adverse legate de tratament au avut loc la cel puțin 15% dintre pacienți. Rata evenimentelor adverse legate de tratament a fost similară între cele două brațe; cu toate acestea, febra, artralgia, creșterea ALT și AST, afectarea tiroidiană au fost mai frecvente în brațul atezolizumab. Un total de 14 pacienți au prezentat evenimente adverse severe de grad 5, câte 7 pacienți din fiecare braț.

Un indicator important al tolerabilității generale a unei terapii este rata de întrerupere a tratamentului din cauza evenimentelor adverse severe cauzate de tratament. Acest lucru a fost foarte similar între cele două brațe ale studiului, fiind sub 13% în brațul atezolizumab și sub 16% în brațul placebo.

Pe baza acestor date, autorii studiului au ajuns la concluzia că asocierea atezolizumab + vemurafenib / cobimetinib reprezintă o opțiune viabilă de tratament pentru pacienții cu melanom avansat cu mutație BRAF V600.

Opțiuni de tratament în melanomul avansat cu mutație BRAF V600

Melanomul este o formă mai puțin frecventă, dar mai agresivă și potențial mortală de cancer de piele. Este în general o boală vindecabilă atunci când este diagnosticată precoce, însă majoritatea persoanelor cu melanom avansat au un prognostic slab. În prezent, peste 287.000 de persoane sunt diagnosticate cu melanom în fiecare an. În ultimii ani, au fost înregistrate progrese semnificative în tratamentul melanomului avansat, iar pacienții au mai multe opțiuni de tratament. Cu toate acestea, melanomul continuă să fie o problemă importantă de sănătate publică, cu nevoi medicale ridicate și o incidență în continuă creștere în ultimii 30 de ani.

Tratamentul melanomului a progresat în ultimul deceniu odată cu dezvoltarea și aprobarea inhibitorilor punctelor de control, care țintesc PD-1 (programmed death 1) sau ligandul său, PD-L1, și CTLA-4 (antigenul 4 asociat limfocitelelor T citotoxice), precum și inhibitori ai BRAF și / sau MEK pentru subgrupul de pacienți cu mutații BRAF V600. Terapiile orientate către BRAF / MEK au efecte asupra micromediului tumoral, motiv pentru care sunt combinate cu inhibitorii PD-1 / PD-L1.

Atezolizumab este un anticorp monoclonal care se leagă de proteina PD-L1, exprimată pe celulele tumorale și pe celulele imune care pătrund în tumoră, blocând interacțiunile sale cu receptorii PD-1 și B7. Prin inhibarea PD-L1, Tecentriq (atezolizumab) favorizează activarea celulelor T. Este o imunoterapie anticanceroasă, care are potențialul de a fi utilizată în combinație cu alte imunoterapii, terapii țintite și diverse chimioterapii în managementul unei game largi de cancere. Dezvoltarea Tecentriq se bazează pe o mai bună înțelegere a modului în care sistemul imunitar interacționează cu tumorile și modul în care valorificarea sistemului imunitar al unei persoane combate mai eficient cancerul. Atezolizumab este aprobat în SUA, UE și țări din întreaga lume, fie singur, fie în combinație cu terapii țintite și/sau chimioterapii în diverse forme de cancer pulmonar (microcelular sau non-microcelular), anumite tipuri de cancer urotelial metastatic și în cancerul de sân triplu-negativ metastatic PDL1-pozitiv.

terapie tintita imunoterapie cancer

Rațiunea biologică din spatele combinării inhibitorilor punctelor de control cu terapii țintite în melanom și NSCLC. Sursa foto: Europe PMC.

Cobimetinib este inhibitor al proteinelor MEK1/2, ​​dintr-o cale de semnalizare a celulelor care ajută la controlul creșterii și supraviețuirii celulare. Cotellic (cobimetinib), atunci când este utilizat în combinație cu Zelboraf (vemurafenib), este aprobat în SUA și Europa, precum și în multe țări din întreaga lume, pentru tratamentul persoanelor cu melanom care s-a răspândit în alte părți ale corpului sau nu poate fi îndepărtat prin chirurgie, și are mutație BRAF V600.

Vemurafenib este un medicament utilizat în tratamentul persoanelor cu melanom metastatic sau inoperabil, cu mutație BRAF V600. Zelboraf (vemurafenib) este conceput pentru a inhiba unele forme mutante de BRAF, care provoacă semnalizare anormală în interiorul celulelor canceroase și creșterea tumorii. Zelboraf a fost prima terapie țintită aprobată din clasa sa.

Cu ocazia studiului de fază III, coBRIM, aflam la sfârșitul anului trecut că asocierea inhibitorului MEK (cobimetinib) cu inhibitorul BRAF (vemurafenib), aduce beneficii pe termen lung în ceea ce privește supraviețuirea, în comparație cu vemurafenib în monoterapie pentru pacienții cu melanom metastatic, pozitiv pentru mutația BRAF V600. Pe baza raportărilor precedente ale studiului coBRIM, FDA a aprobat în 2015 combinația terapeutică cobimetinib + vemurafenib ca tratament pentru pacienții cu melanom metastatic sau nerezecabil, BRAF-pozitiv.

Citește și: