Genele implicate în reglarea ritmului circadian, de două ori mai active la femei. Cum influențează acestea riscul de boală?
Procesele din organismul uman funcționează după ritmul circadian, care are la bază un sistem biologic complex prin care fiziologia și comportamentul unui organism se pot adapta mediului. Cronofarmacologia este un domeniu studiat de zeci de ani, dar care capătă amploare datorită dezvoltării noilor tehnologii de secvențiere genomică și transcriptomică ce permit înțelegerea fenomenului la nivel molecular. Aceste tipuri de date pot contribui la implementarea medicinei personalizate.
Rezultatele unui nou studiu publicat în Science arată că ritmul zilnic al expresiei genelor la om variază în funcție de vârstă și sex. Datele au implicații clinice importante deoarece sunt descrise mecanisme moleculare care justifică alegerea personalizată a momentului din zi pentru administrarea medicamentelor. Particularitățile expresiei genelor asociate ritmului circadian explică de ce incidența anumitor boli comune în populație diferă între bărbați și femei.
S-a realizat o analiză transcriptomică (evaluarea seturilor de molecule de ARN) la nivelul a 46 de țesuturi umane, provening de la participanți din cadrul proiectului Genotype-tissue Expression (GTEx). Cu ajutorul unui algoritm computerizat, s-a conturat o imagine a dinamicii expresiei genice pe parcursul a 24 de ore. Deși au mai fost realizate studii pe țesuturi post-mortem cu scopul de a înțelege ritmul circadian, noul algoritm permite o caracterizare la scară mult mai mare atât în ceea ce privește tipul de probe, cât și numărul acestora.
„Ceasurile biologice” sunt perfect sincronizate între țesuturile umane, expresia genelor implicate în ritmul circadian fiind mai accentuată dimineața și seara (în jurul orelor 7 am/ 7pm). Țesuturile metabolice s-au caracterizat printr-o ritmicitate crescută, în timp ce în cazul țesutului cerebral, aceasta a fost redusă. Deși expresia genelor esențiale pentru generarea ritmului circadian au fost similare între sexe, atunci când s-au analizat diferite țesuturi s-a observat o expresie fenotipică diferită între bărbați și femei.
La femei s-au identificat aproape de două ori mai multe gene caracterizate prin această „ritmicitate” pe parcursul a 24 de ore, cu o activitate transcriptomică mai accentuată comparativ cu barbații, mai ales în ficat și în glanda suprarenală. Modificările transcriptomice observate în ficat explică diferența de incidență a bolilor hepatice între femei și bărbați. Aceste observații au implicații farmacologice deoarece aceste gene cu o ritmicitate crescută de la nivel hepatic sunt esențiale pentru procesele prin care organismul elimină xenobioticele (orice compus chimic care se găsește în organism, dar care nu este produs de către acesta).
De asemenea, vârsta este unul dintre factorii care influențează semnificativ ritmul expresiei genice zilnice. Numărul de molecule de ARNm la donatorii vârstnici a fost cu 50% mai redus decât la tineri. Ritmicitatea a fost atenuată la persoanele în vârstă, mai ales în țesutul arterelor coronare, ceea ce ar putea influența riscul cardiovascular. S-a observat o pierdere a ritmicității expresiei genice asociată ritmului circadian pentru procese precum biosinteza colesterolului, sinteza de acizi grași, reglarea glicolizei, procese care sunt alterate și la nivelul țesutului muscular neted din peretele vascular.
Prin înțelegerea „ceasurilor biologice” și a relației complexe dintre ritmul circadian, sex și vârstă pot fi identificate noi strategii pentru diagnosticarea și tratamentul bolilor frecvente în populație (ex. boli metabolice, cancer). Algoritmul prezentat în acest studiu este public, fiind disponibil cercetătorilor din întreaga lume și ar putea avea aplicații în continuare în analiza biopsiilor de țesut uman, și nu doar din probe postmortem. Sunt necesare studii suplimentare pentru a demonstra relații cauzale între mecanismele care întrețin aceste ritmuri biologice și patologia umană.
Ritmul circadian și cronobiologia
Ritmurile circadiene sunt mecanisme fin reglate temporal care generează ritmuri de 24 de ore în celulele tuturor organismelor. „Circadian” înseamnă în latină aproximativ o zi (circa – aproximativ, dies – zi). Pe lângă ritmul circadian de 24 de ore, mai există cicluri biologice săptămânale, lunare, anuale care constituie subiectul de studiu al cronobiologiei. Aceste ceasuri biologicepermit organismelor să răspundă la modificările zilnice care apar în mediu, optimizând condițiile fiziologice și comportamentele.
La om, ritmul circadian include sisteme care integrează diverși stimuli de mediu și metabolici pentru a regla activitățile biologice – ciclul somn/veghe, metabolismul energetic, funcțiile imune, proliferarea celulară. Perturbarea acestor ritmuri prin obiceiuri precum deprivarea de somn sau mâncatul la ore târzii poate cauza boli cronice (obezitate, diabet, cancer, etc). Sistemele biologice care controlează ritmul circadian al unei persoane se modifică pe măsura înaintării în vârstă.
În 2017, Premiul Nobel pentru Medicină și Fiziologie a fost acordat pentru „descoperirea mecanismelor moleculare care controlează ritmul circadian”. Cei trei laureați au demonstrat modul în care interacțiunea dintre diferite gene și proteinele pe care le codifică determină variații moleculare la nivelul fiecărei celule.
Mecanismele moleculare implicate în ritmul circadian, noi ținte în combaterea cancerului
Modificările ritmului circadian sunt intens studiate în oncologie. Studiile clinice au demonstrat până acum că momentul optim al administrării chimioterapiei sau imunoterapiei poate fi ales în funcție de momentul zilei, pentru a reduce toxicitățile și a maximiza efectul terapiei.
Pe măsură ce tehnologiile de secvențiere au evoluat s-au identificat și mai multe mecanisme care elucidează modul ritmul circadian influențează activitatea unor oncogene și gene supresoare tumorale care sunt implicate în dezvoltarea cancerului. De exemplu, un studiu publicat recent în Nature arată că migrarea celulelor maligne este puternic influențată de ritmul circadian, iar procesul este amplificat în timpul somnului. Ipoteza a fost studiată în cazul cancerului de sân. Celulele care migrează în perioada de repaus au o capacitate ridicată de a forma metastastaze, spre deosebire de cele din faza activă. Rezultatele ar putea avea un impact major asupra alegerii timpului optim pentru administrarea tratamentului, precum și efectuării testelor de rutină privind progresia tumorală. De asemenea, o explicație pentru cazurile de cancer colorectal care apar din ce în ce mai frecvent la persoane tinere poate fi legată de modificările ritmului circadian.
Citește și:
- STUDIU. Creșterea cazurilor de cancer colorectal la tineri poate fi explicată prin modificările genelor implicate în ritmul somn-veghe
- Formarea metastazelor în cancerul de sân este mai accelerată în timpul somnului. Administrarea tratamentului oncologic ar trebui să țină cont de ritmul circadian
- Premiul Nobel pentru Medicină 2017: descifrarea mecanismelor ceasului biologic al organismului uman