Formarea metastazelor în cancerul de sân este mai accelerată în timpul somnului. Administrarea tratamentului oncologic ar trebui să țină cont de ritmul circadian

  • Oncologie



De-a lungul timpului, cancerul a fost și a rămas una dintre cele mai mari amenințări la adresa sănătății umane și o problemă de sănătate publică importantă. Cancerul de sân, sau mai bine spus, multiplele boli reunite sub denumirea de cancer de sân, reprezintă cel mai des diagnosticat tip de cancer în rândul populației feminine europene. Pe măsură ce avansul științific a fost translatat în practica clinică, tot mai multe cazuri de cancer de sân au putut fi depistate în faze incipiente, iar multiple terapii țintite au început să fie utilizate tot mai devreme de la diagnostic, făcând din cancerul de sân un exemplu pentru oncologia de precizie, mai ales prin rezultatele extraordinare privind ratele de supraviețuire.

Însă în ciuda multiplelor descoperiri care au revoluționat tratamentul și care vor revoluționa definitiv screeningul și diagnosticarea, rămân cel puțin la fel de multe întrebări nerezolvate. Una dintre acestea este legată de apariția metastazelor – procesul prin care celulele maligne, „canceroase”, migrează din țesutul primar în care au apărut, în cazul de față – de la nivelul sânului, și formează tumori secundare (metastaze) în alte părți din organism.

abonare

Un nou studiu, publicat în Nature de către o echipă din cadrul Institutului de Științe Moleculare al ETH Zurich, sugerează că migrarea celulelor maligne este puternic influențată de ritmul circadian, iar procesul este amplificat în timpul somnului. Ipoteza a fost studiată în cazul cancerului de sân, atât la pacienți cu cancer de sân, cât și animale de laborator. Mai mult, celulele care migrează în perioada de repaus au o capacitate ridicată de a forma metastastaze, spre deosebire de cele din faza activă. Rezultatele ar putea avea un impact major asupra alegerii timpului optim pentru administrarea tratamentului, precum și efectuării testelor de rutină privind progresia tumorală.

Conform autorilor, dinamica temporală care dictează generarea de celule tumorale circulante (circulating tumour cells – CTC), capabile să formeze metastaze, este în mare măsură necaracterizată și se presupune adesea că CTC-urile sunt eliberate în mod constant din tumorile aflate în creștere sau sunt eliminate ca o consecință a impactului mecanic.

Secvențierea ARN (single-cell RNA sequencing) a celulelor tumorale circulante a relevat o suprareglare a genelor mitotice exclusiv în timpul fazei de repaus atât la pacienți, cât și la modelele de șoareci, permițând dezvoltarea metastazelor. Mitoza reprezintă o fază critică, foarte strict reglată în ciclul celular, și influențează modul în care celulele se divid și transmit informații genetice de la o generație la alta. Erorile în timpul acestei faze pot duce la proliferare necontrolată, aneuploidie și instabilitate genetică, care poate culmina cu apariția cancerului.

La nivel sistemic, s-a constatat că hormonii cheie ai ritmului circadian, cum ar fi melatonina, testosteronul și glucocorticoizii, dictează dinamica generării CTC și că insulina promovează în mod direct proliferarea celulelor tumorale in vivo, dar într-o manieră dependentă de timp. Astfel, generarea spontană de CTC cu o tendință mare de a metastaza nu are loc în mod continuu, dar este concentrată în faza de repaus a pacientului sau organismului afectat.

Cancer de sân, femeie dormind
Imagine dreapta – Claudio_ScottPixabay

Legătura dintre ritmul circadian și metastaze. Cum a ajuns echipa ETH să publice rezultatele?

Relatarea co-autoarei Nicola Aceto a fost preluată și adaptată dintr-un editorial Nature.

În 2007, Agenția Internațională de Cercetare a Cancerului (IARC) a listat ritmul circadian perturbat ca fiind un factor care ar putea influența carcinogeneza, după ce studii pe termen lung au arătat că persoanele care lucrează la ore haotice, care le afectează ciclul somn-stare activă, au un risc mai mare de a dezvolta cancer de sân. Ceasul circadian al unei persoane, controlat de diverse gene care exprimă molecule specifice pe un orar de 24 de ore, influențează multe procese din organism, inclusiv metabolismul și somnul. Însă conform Nicola Aceto, co-autoare a studiului, cei mai mulți au crezut inițial că celulele maligne erau „atât de distruse, atât de puternic mutate” încât nu s-ar putea conforma ritmului circadian.

Pentru metastaze, primul indiciu că acest lucru ar putea să nu fie strict adevărat a venit atunci când echipa ETH a observat că nivelurile de CTC la șoarecii cu tumori variau în funcție de momentul din zi în care le-au fost prelevate probele de sânge. Această observație i-a determinat să recolteze sânge de la 30 de femei spitalizate cu cancer de sân, o dată la 4 dimineața și din nou peste 6 ore, la 10 dimineața. Aproape 80% din probele recoltate la 4 dimineața conțineau celule tumorale circulante.

Următorul pas a fost să confirme dacă observația rămâne validă dincolo de aceste cazuri clinice – echipa a grefat tumori de cancer de sân la șoareci și a testat nivelurile de CTC ale animalelor pe parcursul zilei. În comparație cu oamenii, șoarecii au un ritm circadian inversat, ceea ce înseamnă că sunt cei mai activi noaptea și tind să se odihnească în timpul zilei. Rezultatele au corespuns – nivelurile de CTC ale animalelor au atins vârful în timpul zilei – uneori la o concentrație care a fost de până la 88 de ori mai mare atunci când animalele erau în starea de repaus. Mai mult, cele mai multe dintre celulele care au dezvoltat tumori noi au fost cele colectate atunci când șoarecii se odihneau.

În urma constatărilor, studiul a mers un pas mai departe, iar tratarea șoarecilor cu hormoni precum testosteronul sau insulina a avut un impact asupra nivelurilor de CTC – scăderea sau creșterea acestora, în funcție de momentul în care au fost administrați hormonii.

Sunt necesare studii extinse pentru a înțelege mai bine aceste mecanisme în cazul diferitelor tipuri de cancer, dar și pentru a formula noua dogmă științifică privind formarea metastazelor și cum ar putea fi influențată administrarea tratamentului. În cazul cancerului de sân, medicina se află cu un pas mai aproape de „momentul potrivit”, o alăturare de cuvinte cheie din paradigma terapeutică a medicinei personalizate: „tratamentul potrivit, pentru pacientul potrivit, la momentul potrivit”.

Citește și: