Cardiologia de precizie: Noi tipuri de plăci de aterom, identificate prin analiza expresiei genice
Caracterizarea transcriptomică a plăcilor de aterom poate informa strategii de prevenție personalizată și tratament țintit pentru bolile cardiovasculare. Un studiu publicat în Nature Cardiovascular Research raportează 5 subtipuri noi de plăci de aterom, ceea ce demonstrează nevoia de redefinire a mecanismelor implicate în ateroscleroză.
Datele demonstrează trecerea de la paradigma plăcilor „stabile” și ”instabile” la etapa cardiologiei de precizie, în care datele histologice trebuie corelate cu date omice, a căror relevanță clinică este majoră, deoarece permite definirea cu precizie a persoanelor la risc de evenimente trombotice. Noile subtipuri descrise sunt relevante atât pentru plăcile de aterom identificate la nivel carotidian cât și coronarian.
Plăcile de aterom diferă în ceea ce privește expresia mai multor gene importante, dintre care unele sunt deja cunoscute drept ținte terapeutice. Autorii au explicat că aceste observații se corelează cu ceea ce se observă în practică: pacienții obțin beneficii diferite în urma terapiilor care au ca scop prevenția infarctului miocardic sau accidentului vascular cerebral.
Tehnologiile disponibile astăzi permit caracterizarea fiecărei celule și chiar molecule din componența plăcii de aterom la o rezoluție fără precedent. Următorul nivel este integrarea acestor date în platformele de transcriptomică spațială, care alături de tehnologii de microscopie în situ vor permite obținerea unor adevărate „hărți moleculare” ale plăcilor de aterom, informând profilul de risc individual și metodele optime de prevenție a instabilității leziunilor aterosclerotice.
Ateroscleroza este o afecțiune inflamatorie cronică determinată de mecanisme complexe între celulele imune și cele vasculare, cu infiltrare de lipoproteine cu densitate mică la nivel arterial. Înainte de a se dezvolta ateroscleroza, regiunile susceptibile pot fi caracterizate prin modificări ale celulelor endoteliale și modificări de expresie genică. Având în vedere că formarea plăcii de aterom este un proces lent, care, prin tehnologiile disponibile astăzi poate fi caracterizat încă de la început la o rezoluție înaltă, există o fereastră de oportunitate pentru diagnosticul presimptomatic.
Testarea trascriptomică a plăcilor de aterom
Pentru realizarea studiului s-a realizat testarea întregului transcriptom (totalitatea seturilor de ARN exprimate de un organism/țesut) de la nivelul a 654 de plăci de aterom carotidiene iar datele au fost interpretate folosind algoritmi de inteligență artificială.
Subtipurile identificate nu sunt concordante cu tipurile și clasificările cunoscute până acum. Cele mai severe forme de plăci aterosclerotice cuprind caracteristici comune leziunilor cunoscute astăzi drept „stabile” și „instabile”.
- Tipurile de plăci identificate au fost numerotate de la 0 la 4, fiecare având compoziții celulare distincte – fibro-colagenoase, intermediare, lipomatoase, fibro-inflamatorii și fibro-celulare.
- Cele lipomatoase și fibro-inflamatorii au fost asociate cu simptome mai severe cum ar fi accidentul ischemic tranzitor și accidentul vascular cerebral, comparativ cu celelalte leziuni.
- Subtipul 3 s-a corelat cu cel mai mare scor de risc poligenic și cu cea mai mare expresie a genelor asociate cu boli cardiovasculare.
S-au identificat și biomarkeri pentru care valorile plasmatice erau diferite între fenotipurile leziunilor aterosclerotice. O analiză separată a arterelor coronare de la 162 de pacienți a arătat că plăcile fibro-inflamatorii se corelează puternic cu evenimentele ischemice coronariene.
În era tehnologiilor de analiză moleculară de înaltă rezoluție, astfel de rezultate pot avea impact clinic major rapid. Conform unui editorial care a însoțit studiul, există platforme care integrează date de transcriptomică spațială cu date provenite din analiză microscopică avansată, permițând evaluarea tiparelor de expresie genice la nivel de celulă individuală (single-cell) și moleculă individuală (single-molecule). Astfel, se pot dezvolta adevărate hărți la rezoluție celulară/genică pentru leziunile stabile și cele instabile.
Informația poate fi utilizată pentru țintirea tipurilor specifice de celule pe care le conțin plăcile aterosclerotice, în funcție de caz pentru a se preveni instabilitatea leziunilor și a se influența evenimentele clinice.
Ateroscleroza și riscul cardiovascular în era multiomicii
Prima clasificare a aterosclerozei a fost realizată în 1958 de Organizația Mondială a Sănătății, recunoscând 4 tipuri de leziuni, iar ulterior în anii `90, AHA (American Heart Association) introduce o clasificare morfologică. Studiile de histopatologie au descris procese esențiale pentru formarea plăcii de aterom și apariția trombozei. Cu toate acestea, diversitatea leziunilor necesită perfecționarea metodelor de fenotipare și identificarea de subtipuri.
Morfologia plăcilor de aterom influențează și prezentarea clinică. Primul pas în dezvoltarea aterosclerozei este expunerea celulelor vasculare la lipidele circulante în exces și activarea endotelială, cu infiltrarea lipidelor în intima arterelor. Leziunile obstructive cronice sunt în general fibroateroame, cu un miez lipidic mic și un înveliș fibros bine dezvoltat, ceea ce contribuie la rigidizarea arterială. Obstrucțiile acute cauzate de fenomene aterotrombotice sunt mai frecvente în cazul plăcilor cu un miez lipic mare și un înveliș slab dezvoltat, acestea fiind plăci vulnerabile. Miezul lipidic bine dezvoltat e un indicator al unui mediu pro-inflamator, cu infiltrare mare de celule imune care secretă mediatori ce favorizează rupturile plăcii. Deși agenții terapeutici hipolipemianți au demonstrat rezultate importante în reducerea riscului de evenimente cardiovasculare, există un risc rezidual care necesită intervenții mai țintite și o înțelegere a progresiei leziunilor aterosclerotice.
Plăcile de aterom sunt alcătuite din celule ale sistemului imun înnăscut și adaptativ care influențează toate etapele aterogenezei. Mecanismele imune sunt un factor esențial în progresia acestor leziuni. Studii recente care folosesc algoritmi de învățare automată și tehnologii moleculare de rezoluție înaltă arată modul în care profilul celulelor imune se corelează cu evenimente cerebrovasculare. Astfel de date permit caracterizarea precisă a plăcilor de aterom și dezvoltarea de terapii (ex. imunoterapii) care țintesc mecanismele patologice cheie implicate în aterogeneză.
Un nivel de complexitate suplimentar poate fi obținut prin analizele bazate pe tehnologii de secvențiere avansate și alte metode omice, care oferă oportunități pentru identificarea de factori specifici la nivel celular. Aceste date cresc acuratețea caracterizării leziunilor susceptibile la tromboze. De asemenea, sunt necesare noi intervenții direcționate către fazele incipiente ale formării plăcilor de aterom. Leziunile incluse în studiile anatomopatologice reflectă doar ceea ce se întâmplă la finalul evoluției bolii și fiind reprezentative pentru pacienții cu prognostic nefavorabil. În etapa științelor multi-omice, caracterizarea este de înaltă definiție, până la nivel de celulă individuală și trebuie să fie precoce pentru a permite intervenția timpurie.
Citește și
- STUDIU. 1 din 3 pacienți din clinicile de cardiologie de zi ar putea beneficia de tratament țintit în urma testării genetice de rutină
- STUDIU. Folosirea scorurilor poligenice în strategiile de prevenție a bolilor cardiovasculare, cost-eficientă la nivelul sistemului de sănătate din SUA