Raportul anual State of Innovation. ReGândim Medicina: Hipercolesterolemia Familială, o boală genetică subdiagnosticată, care deschide o nouă eră în prevenția personalizată în cardiologie

• Cardiologie

Adriana Boată
17 august 2020
Citit de 883 ori.

În ediția aceasta a emisiunii Raportul de Gardă LIVE am abordat Hipercolesterolemia Familială (HF), unul dintre subiectele capitolului ReGândim Medicina din Raportul anual „State of Innovation”, realizat de InoMed.

Gazdele emisiunii sunt editorii Raportuldegardă.ro, Adriana Boată și Dr. Bianca Cucoș, medic rezident genetică medicală. Invitatul special din această ediție este domnul doctor Marius Geantă, președinte Centrul pentru Inovație în Medicină (InoMed).

• Hipercolesterolemia familială (HF) reprezintă o boală genetică subdiagnosticată, care duce la morbiditate și mortalitate prematură din cauza complicațiilor asociate bolii cardiovasculare aterosclerotice;
• Se estimează că forma heterozigotă crește de 10 ori riscul de evenimente cardiovasculare precum infarctul miocardic (IM) sau accidentul vascular cerebral (AVC), care au loc înainte de vârsta de 55 de ani (60 în cazul femeilor);
• HF homozigotă este mult mai rară, mai greu de tratat, și conduce la forme mai severe de boală: afectarea cardiovasculară apare din copilărie și speranța de viață este mult redusă. Această formă de boală afectează o persoană dintr-un milion.

„Ideea de infarct miocardic este foarte puternic asociată cu ideea de creștere a colesterolului, doar că sunt două lucruri de remarcat – nu toți cei care fac IM au LDL-c sau [colesterolul] total crescute și nu toate persoanele care au colesterolul crescut ajung să facă IM. Ce vreau să spun este că dacă ne uităm la ceea ce văd medicii în mod normal, ne aflăm în continuare în era medicinei tradiționale, de imprecizie. Dacă ne uităm însă la nivel de detaliu, constatăm cum medicina de precizie ar putea să se afle în zorii unei noi înțelegeri a prevenției cardiovasculare. Despre asta este vorba când discutăm despre HF, despre prima poartă deschisă către o conduită personalizată, cu obiectivul de a preveni în special IM” – Dr. Marius Geantă.

Anul trecut, întâlnirea anuală a FH Europe (rețeaua europeană a pacienților cu HF) a fost organizată la București în colaborare cu Fundația pentru Ocrotirea Bolnavilor cu Afecțiuni Cardiovasculare „Pop de Popa”, FOBAC. Urmăriți interviul acordat de Dr. Marius Geantă la finalul întâlnirii:

https://www.facebook.com/CentrulMedicalFobac/videos/477830979493000/?t=1

HF în forma heterozigotă este o boală la fel de frecventă ca diabetul de tip 1. Cu toate acestea, sub 10% dintre cazuri sunt diagnosticate.

„Dacă pacientul prezintă o copie anormală a genei afectate, apare forma heterozigotă a bolii. Forma homozigotă este mai puțin frecventă, dar mai severă și mai dificil de tratat; mutația este moștenită de la ambii părinți. HF reprezintă una dintre cele mai frecvente boli monogenice, însă de-a lungul timpului au existat variații legate de raportarea prevalenței bolii. Înainte de anii 2000, prevalența era aproximată la 1:400- 1:500. Două meta-analize au fost publicate recent. Prima dintre ele a evaluat peste 7 milioane de persoane evaluate și a demonstrat că prevalența HeHF este de 1:311 în populația generală”, Dr. Bianca Cucoș.

1 din 17 pacienți cu boală cardiovasculară aterosclerotică suferă de fapt, de o boală genetică: hipercolesterolemie familială

 O altă lucrare a cuprins o evaluare a 11 milioane de persoane din 104 țări și a oferit rezultate detaliate și asupra unor subgrupuri țintă de pacienți cu boli cardiovasculare.

• Față de  populația generală, prevalența HF a fost de 10 ori mai mare în cazul persoanelor cu boală cardiacă ischemică (1:31);
• Prevalența HF a fost de 23 de ori mai mare (1:14) în cazul celor cu hipercolesterolemie severă.

În peste 90% dintre țările de pe glob nu se cunoaște prevalența HF.

„Mesajul comun este că [HF] reprezintă o problemă de sănătate publică ce nu mai poate fi ignorată. De asemenea, autorii atrag atenția asupra importanței screeningului, rolului testării genetice și al tratamentelor instituite precoce, având în vederea creșterea opțiunilor terapeutice în ultimii ani. Determinarea prevalenței HeHF este asociată cu o mare variabilitate. Motivul este reprezentat de diferențele legate de modul în care este definită hipercolesterolemia familială” – Dr. Bianca Cucoș.

Domnul doctor Marius Geantă a comentat aceste date:

„Această prevalență mai mare decât credeam se referă la un potențial risc către acest spectru de boli cardiace ischemice. Această prevalență foarte mare, acest număr mare de potențiale persoane se referă la anumite modificări care pot fi evidențiate prin teste genetice. Efectuând un astfel de test la persoanele la risc suntem capabili să profilăm din punct de vedere cardiovascular (CV) persoana respectivă, măcar din această perspectivă a metabolismului lipidic. Aici se pune întrebarea, mai mult sau mai puțin filozofică, dacă putem să vorbim despre o boală în înțelesul clasic sau putem să vorbim despre o predispoziție către o evoluție către o boală ischemică – IM.

De aici vine și oportunitatea, de fapt, pentru că, identificând aceste persoane timpuriu, se deschide calea unor intervenții preventive pe care le avem la dispoziție, fie că sunt intervenții care țin de stilul de viață, fie că sunt intervenții care țin de administrarea unor medicamente cum sunt statinele, eficiente și ele până la un punct, sau de generațiile noi de anticorpi monoclonali, terapii care vor veni – se află în studiu inclusiv terapii genice, pe care le așteptăm. Genul acesta de intervenții la o persoană considerată sănătoasă, dar la care un test arată predispoziția de a face IM la un moment dat sunt disponibile, ceea ce dă foarte mult sens ideii de depistare precoce activă sau de screening al acestor persoane aflate la risc.

(…) În mod clasic, prevenția bolilor cardiovasculare are o abordare populațională. Sigur că în continuare este foarte important să nu ne apucăm de fumat sau să renunțăm la fumat, trebuie să fim atenți la ceea ce mâncăm, să avem grijă de greutatea corporală, să avem o activitate fizică, să ne îngrijim cu consumul de alcool, calitatea somnului. Sunt genul acesta de recomandări care ni se aplică tuturor, fie că suntem bărbați, femei, mai în vârstă, cu comorbidități etc. Însă oportunitatea pe care știința a adus-o este de a profila mult mai bine, bazându-ne pe biologia fiecărei persoane, de a profila riscul individual de a dezvolta o anumită boală cardiovasculară, astfel încât elementelor menționate, care țin de prevenția clasică – primară, secundară, să li se adauge elemente de prevenție personalizată, intrând în câmpul medicinei de precizie, pe care o aduce, de fapt, în cardiologie, hipercolesterolemia familială”.

Ascultați emisiunea și pe canalul nostru de podcast:

Care sunt genele afectate și cât de importantă este testarea genetică?

„Cele mai frecvente sunt mutațiile la nivelul genei pentru receptorul LDL-C. Sunt peste 2.000 de mutații identificate la nivelul receptorului LDL. Atunci când receptorul are o activitatea crescută, nivelul plasmatic de LDL-C scade. La pacienții homozigoți, activitatea LDLR este sub 2%, pe când la heterozigoți poate ajunge până la 25%. Apoi sunt implicate mutații ale genelor APOB (apolipoproteinei B – apo B – care este o componentă a LDL-C implicată în legarea de receptor) și PCSK9 – care e o molecula implicata în degradarea receptorului. Persoanele care au valori ale LDL-c ridicate (peste 250 mg/dl), debut precoce de boală aterosclerotică, un istoric în familie de hipercolesterolemie severă  – în cele mai multe cazuri au și o mutație. Cu toate acestea, există o mare categorie de pacienti care după fenotip au HF dar nu se poate identifica o mutație. Acest lucru a dus la cercetarea bazelor genomice ale bolii. Gene cu un efect la fel de puternic precum cele 3 menționate nu au fost identificate. Cu toate acestea multe persoane care sunt negative la testarea standard pentru HF au o predispozitie poligenică – mai multe gene au un efect cumulativ”, Dr. Bianca Cucoș.

• Identificarea unei mutații poate contribui la realizarea screeningul în cascadă;
• Testarea genetică are implicații pentru stratificarea riscului – severitatea bolii se poate corela cu un anumit profil genetic;
• FH monogenic se asociază cu o severitate mai mare a aterosclerozei coronariene și carotidiene.
• Utilizarea modelelor clasice de estimare a riscului de boală aterosclerotică pentru ghidarea opțiunilor terapeutice nu este adecvată și pentru această categorie de pacienți.

Testarea genetică este foarte importantă pentru forma homozigotă, deoarece ar putea influența alegerea medicației. Statinele sunt linia întâi pentru ambele forme, dar reduc LDL-c cu doar 10-20% la pacienții cu boală homozigotă. Există situații în care un pacient cu boală homozigotă prezintă un tip de mutație care determină lipsa receptorului pentru LDL – pentru aceștia nu funcționează terapia cu inhibitori PCSK9 și nici statinele. Acești pacienți au forme care necesită tratament intensiv. Așadar testarea poate orienta, de exemplu, spre inițierea unei terapii cu inhibitori PCSK9 in prevenția primară.

Domnul doctor Marius Geantă a completat aceste informații:

„Am vorbit despre screeningul în cascadă, însă mai există o situație clinică, în care apare un IM la o persoană care este foarte tânără. Este o situație care trebuie clar să ridice un semn de întrebare și să ridice un semn de indicație pentru genul acesta de testare, chiar dacă, din nefericire, persoana a decedat, are sens testarea rudelor de gradul I, pentru că probabilitatea ca respectivul IM letal să se asocieze cu forma homozigotă a bolii este destul de mare. O altă situație este cea în care se identifică o alterare a metabolismului colesterolului, se inițiază tratamentul cu statine și se constată că ținta propusă este imposibil de atins, iar acest gen de situații trebuie să indice din nou nevoia de testare. Sunt niște situații clinice foarte clare, la care cred că se mai poate adăuga o situație, aceea în care nivelul LDL-c este puțin crescut, dar există alte elemente care pot să indice forme heterozigote sau homozigote, iar ieșirea din această dilemă, și cred că este situația cea mai complicată din perspectiva managementului clinic – sunt multe persoane care au o valoare undeva între 200 și 230-240, dar trebuie adăugate și alte elemente și aici este o zonă în care testarea genetică ar putea să aibă sens”.

Identificarea precoce a pacienților cu hipercolesterolemie familială

Hipercolesterolemia familială îndeplinește condițiile unei boli care ar beneficia în urma screeningului – este o boală frecventă, cu un impact semnificativ asupra speranței și calității vieții, cu metode de diagnostic și tratament accesibile.

Screeningul în cascadă este recomandat de principalele organizații la nivel mondial – World Health Organisation (WHO), American Heart Association (AHA), Centers for Disease Control and Prevention (CDC). 

• Inițial, se identifică un caz de hipercolesterolemie familială, prin însumarea unor caracteristici – istoric familial sau personal de boli cardiovasculare instalate precoce, depuneri cutanate sau oculare de colesterol, valori ridicate de LDL-C sangvin și, desigur, identificarea mutațiilor genetice;
• Ulterior, rudele de gradul I sunt testate, prin dozarea LDL-C sau prin testarea genetică țintită a mutației identificate la primul pacient;
• În continuare, rudele persoanei astfel identificate sunt testate, iar cascada continuă. În acest mod, pot fi identificați pacienți înaintea manifestărilor cardiovasculare, toți pot primi tratamentul adecvat, iar identificarea precoce conduce la economii în sistemul de sănătate;
• Pentru fiecare an de viață salvat de screeningul în cascadă, există economii de aproximativ 30.000 euro, iar utilizarea testelor genetice este mai economică decât dozarea LDL C cu aproximativ 500 de euro per an de viață (ajustat în funcție de calitatea vieții).

Conform datelor din registrul CASCADE-FH, testarea genetică se realizează în puține cazuri. Dintre 4.176 de pacienți, doar 10,7% au fost testați pentru determinarea anomaliilor genetice. De asemenea, diagnosticul HF se realizează tardiv, în jurul vârstei de 48 de ani, iar tratamentul cu statine nu este inițiat timpuriu.

„Avem în același timp o mare provocare și o mare oportunitate legată de colesterol. Marea oportunitate este notorietatea foarte mare a termenului – cred că peste 50% dintre români pot să încadreze corect colesterolul în relație cu o BCV. În același timp, gradul acesta ridicat de notorietate, și mă voi referi mai exact la profesioniștii din domeniul sănătății, s-ar putea să fie o barieră pentru că lupta pentru scăderea colesterolului e o luptă istorică, nu e chiar atât de veche precum lupta pentru scăderea glicemiei, dar oricum, are câteva decenii și s-a bucurat de un premiu Nobel prin anii 1980. Va fi complicat să schimbăm actuala paradigmă clinică cu privire la înțelegerea și managementul colesterolului, venind cu genul acesta de date, care au valoare la nivelul fiecărei persoane, trebuie să influențeze managementul clinic, dar au relevanță și din perspectiva sănătății publice, prin potențiale programe de screening, complet diferite de programele de screening care presupun completarea acelor histograme de către medicii de familie.”

Nu se poate să identifici, prin acțiuni active de depistare precoce, persoane la risc sau care au făcut IM și pe care le-ai testat apoi și să nu pui toate aceste date în registre. Pentru că atunci când vorbim despre o activitate preventivă și personalizată, este nevoie să avem date și să avem aceste date pe termen lung, zeci de ani. Fără un registru asociat HF, cu siguranță nu vom reuși niciodată să dăm valoare nici ideii de screening, nici ideii de testare genetică și nici tratamentelor care s-au dezvoltat în ultimii ani” – Dr. Marius Geantă.

Multiple opțiuni terapeutice au apărut în ultimii ani pentru hipercolesterolemia familială

„Trei clase de medicamente folosite în mod curent în practică au fost dezvoltate inițial pentru tratamentul persoanelor cu HF – statinele, ezetimibul și inhibitorii PCSK9. Până la vârsta de 10 ani, copiii cu HF netratați au deja leziuni aortice și prezintă îngroșarea peretelui carotidelor. Plăcile de aterom pot fi identificate la un sfert dintre adolescenții cu HF”, Dr. Bianca Cucoș

Statinele reprezintă tratamentul standard, fiind recomandate de toate ghidurile internaționale ca tratament de primă linie cu scopul de atingere a dozei maxime tolerate. Cele mai multe studii randomizate arată o reducere cu 50% a valorilor LDL-colesterolului, precum și reducerea evenimentelor cardiovasculare. Date din registrul britanic Simon Broome arată că de la introducerea statinelor, s-a obținut o reducere a mortalității de cauză coronariană cu mai mult de o treime.

Cu toate acestea, mulți pacienți nu obțin un control bun al nivelului de LDL-colesterol. Terapiile de linia II includ:

• ezetimib, care permite obținerea unei reduceri de până la 30% a LDL-c;
• inhibitorii PCSK9, care pot reduce LDL-c cu 50-60%.

În acest moment, pacienții din Europa au la dispoziție două molecule din această clasă terapeutică – evolocumab (denumire comercială Repatha) și alirocumab (denumire comercială Praluent). Niciunul dintre aceste medicamente nu este compensat în sistemul de asigurări de sănătate din România.

Inclisiran – ARN mic interferent care blochează sinteza PCSK9 –  este un nou tip de tratament care permite țintirea unor regiuni specifice de la nivelul ARN care codifică proteine implicate în metabolismul lipidic.

Reprezintă o terapie care se administrează de doar 2 ori pe an (față de 12 și 26 de injecții pe an care sunt necesare pentru administrarea anticorpilor monoclonali). Date recente sugerează că poate reduce LDL-colesterolul cu 50% în doar două săptămâni. În Regatul Unit, 40.000 de pacienți vor primi inclisiran, în cadrul unui studiu pentru evaluarea tratamentului în prevenția primară a bolilor cardiovasculare.

Hipercolesterolemia familială – o problemă de sănătate care nu mai poate fi ignorară

OMS a recunoscut HF ca o problemă prioritară de sănătate publică în 1998. Atunci au fost formulate 11 recomandări care acoperă partea de diagnostic, tratament, screening și educație. În ultimii 20 de ani s-au făcut puține progrese în ceea ce privește implementarea acelor recomandări pentru prevenția bolii cardiovasculare aterosclerotice premature.

La începutul acestui an, FH Foundation și World Heart Federation au lansat un apel pentru recunoașterea poverii globale a hipercolesterolemiei familiale la care au colaborat reprezentanți din 40 de țări – medici, experți în sănătate publică, lideri de opinie și pacienți – în cadrul unui consorțiu internațional. La inițiativa celor două organizații, FH Foundation și WHF, consorțiul a reexaminat și a actualizat raportul pentru HF emis de Organizația Mondială a Sănătății în 1998.

Campania #JustGo: Pacienții cu urgențe cardiovasculare trebuie să solicite ajutor medical fără întârziere în această perioadă. Riscul de deces din cauza unui infarct miocardic netratat este 10 ori mai mare decât cel din cauza COVID-19.

Pe 15 iunie 2020, Global Heart Hub, în colaborare cu FH Europe au lansat o Campanie de consolidare a încrederii „pacient-la-pacient”, pentru încurajarea persoanelor care prezintă simptome de infarct miocardic, accident vascular cerebral sau altă afecțiune cardiovasculară acută să solicite ajutor medical fără întârziere. Prin această campanie, cele două organizații își propun salvarea vieților și reducerea dizabilităților survenite în urma unui episod cardiovascular amenințător de viață.

Citește și:

• STUDIU. Screeningul genetic în masă, eficient în detectarea persoanelor la risc de a dezvolta hipercolesterolemie familială și două tipuri de sindroame asociate cancerelor ereditare
• Datele din practica medicală confirmă eficacitatea și siguranța evolocumab în tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote și heterozigote severe
• #ESCCongress. Screeningul hipercolesterolemiei familiale ar putea ajuta pacienții și familiile lor să evite infarctul miocardic