Harta remodelării cordului în urma unui infarct miocardic acut, realizată la o rezoluție multi-omică fără precedent. Care sunt implicațiile terapeutice?
Un nou studiu prezintă o hartă integrativă a cordului după un infarct miocardic acut (IMA), utilizând analiza expresiei genice la nivel unicelular, accesibilitatea cromatinei şi profilarea transcriptomică spaţială la nivelul regiunilor fiziologice din puncte distincte ale miocardului. Rezoluţia molecular-spațială la care a fost realizată caracterizarea proceselor de reparare şi remodelare cardiacă este fără precedent. Acest studiu a realizat o reprezentare spaţială a inimii umane în stadii atât precoce, cât şi tardive post IMA, în comparaţie cu un grup de control. Rezultatele au fost publicate în Nature.
Înţelegerea acestor procese este importantă deoarece poate ghida intervenţiile terapeutice post infarct miocardic acut, principala cauză de deces la nivel mondial, reducând mortalitatea. Prin integrarea datelor “multi-omice”, au fost identificate statusurile cardiomiocitelor, celulelor endoteliale, mieloide şi fibroblastelor care se asociază cu progresia bolii. Analiza a fost realizată în context spaţial, evaluând relaţiile de dependenţă dintre tipurile celulare. Combinarea tehnologiilor de analiză spaţială cu cele de studiu unicelular a permis evidenţierea modului în care statusul celulor este influenţat de micromediul tisular. Interacţiunile celulare identificate au reflectat organizarea structurală a ţesutului.
Pe baza datelor colectate, au fost identificate reţelele de reglare genică care diferenţiază statusurile celulare. Acestea au fost proiectate asupra unor locaţii tisulare specifice, rezultând o hartă a modului în care este reglată expresia genică în diverse zone ale miocardului şi în variate stadii de boală.
- Statusul funcţional al miocardiocitelor a diferit în funcţie de distribuţia spaţială a acestora, de activitatea căilor de semnalizare şi de stadiul de boală. Cu ajutorul datelor multi-omice, au fost identificaţi reglatorii potenţiali ai funcţiei cardiomiocitelor şi fibroblastelor. A fost descrisă diferenţierea miocardiocitelor în cordul uman după IMA, având o expresie genică diferită şi procese de reglaj genic diferite.
- Harta integrată dezvoltată în cadrul studiului a permis descrierea abundenţei celulare la nivel spaţial, activitatea căilor de semnalizare, activitatea factorilor de transcripţie şi semnalele GWAS.
Atlasul cordului post IMA este disponibil public şi poate fi utilizat în cadrul studiilor care vor continua investigarea acestor procese, prin integrarea genomicii unicelulare şi epigenomicii cu expresia genică spaţială, contribuind la înţelegerea modului în care funcţionează diversele tipuri celulare în cordul sănătos sau bolnav.
Cum s-a desfăşurat studiul
Pentru a depista diferenţele tisulare generale din cursul remodelării post IMA, au fost comparate şi analizate probe din regiuni histopatologice diferite, colectate în diverse momente şi de la diverse persoane. Au fost utilizate 31 de probe de la 23 de persoane, incluzând 4 inimi netransplantate de la donatori drept control, precum şi probe din zonele de ţesut necrotic (regiunile ischemice şi regiunile de la limita dintre ţesutul inschemic şi cel viabil) şi de la nivelul miocardului ventricular stâng neafectat (la distanţă de zona de infarct) de la pacienţii cu IMA. Aceste probe au fost colectate din ţesut cardiac în momente diferite după debutul simptomelor, înainte ca pacienţii să primească o inimă artificială sau un dispozitiv de asistare a ventriculului stâng. Au fost utilizate şi 9 probe de inimă umană colectate tardiv post infarct.
Au fost identificate procesele biologice care au loc în exces în fiecare dintre zonele histologice majore (regiunea inschemică, cea fibrotică, zona de limită, miocardul îndepărtat de ţesutul lezat şi probele de control). Au fost evidenţiate o serie de procese, precum: contracţia muşchiului cardiac în probele de control şi în cele aflate la distanţă de zona ischemică, un răspuns imun adaptativ în regiunile de limită şi regiunea ischemică, precum şi procese ale matrixului extracelular în zonele fibrotice. Probele au fost clasificate în 3 grupe principale: cu activitate predominant miogenă, cu activitate fibrotică bogată şi cele la care predomină ischemia.
Distribuţia celulelor în regiunile cordului a fost evidenţiată prin analiza transcriptomică. Pentru a conecta structura de funcție, a fost analizată dependenţa spaţială dintre căile de semnalizare şi tipurile celulare. Compararea tipurilor celulare din punct de vedere molecular a indicat că în cazul IMA, există modificări subtile la nivelul miocardului, departe de zona de infarct, comparativ cu miocardul persoanelor care nu au trecut printr-un episod de IMA.
Infarctul miocardic acut reprezintă principala cauză de deces la nivel mondial. Deşi terapia acută a IMA prin intervenţie coronariană percutană a scăzut mortalitatea imediată, morbiditatea şi mortalitatea pe termen lung, asociate remodelării cordului post infarct, sunt în continuare ridicate. Procesul de remodelare a cordului în urma unui infarct miocardic acut nu a fost până în prezent descris în detaliu.
Cordul este un organ alcătuit dintr-o multitudine de tipuri de celule, astfel că funcţiile celulare normale şi homeostazia tisulară depind de interacţiunile dintre acestea. Tehnologiile de analiză unicelulară pot să caracterizeze heterogenitatea moleculară a diferitelor tipuri celulare şi schimbările care apar în cursul bolilor, însă, în lipsa analizei acestor date în context spaţial, nu poate fi înţeles modul în care aceste tipuri celulare diferite interacţionează în spaţiu pentru a coordona funcţiile tisulare. Studiul publicat în Nature integrează datele obţinute prin aceste tehnologii, completând ceea ce ştiam până în prezent despre cordul post IMA şi remodelarea cardiacă.
Citeşte şi:
- #ESCCongress22. Poluarea aerului, factor de risc pentru infarctul miocardic acut la persoanele nefumătoare
- STUDIU. Infarctul miocardic de tip II este frecvent subdiagnosticat și insuficient tratat. Primul pas către clasificarea corectă: codul specific IM2 a fost introdus recent în ICD-10
- #ESCCongress2022. Administrarea terapiei hipolipemiante, antiagregante și antihipertensive într-o singură pastilă reduce cu 33% mortalitatea post-infarct miocardic