STUDIU. Creșterea cazurilor de cancer colorectal la tineri poate fi explicată prin modificările genelor implicate în ritmul somn-veghe
În ciuda scăderii incidenței cancerului colorectal în populația generală începând cu anii `90, în ultimele decenii se observă o tendință de creștere a cazurilor de cancer colorectal la persoane tinere. Aproximativ 10% din cazurile de cancer colorectal sunt diagnosticate la persoane cu vârste de sub 50 ani.
O explicație pentru aceste cazuri de cancer colorectal care apar din ce în ce mai frecvent la persoane cu vârste de 20-30 ani poate fi legată de modificările ritmului circadian. Într-un studiu realizat la Universitatea California sunt prezentate noi mecanisme prin care modificările ritmului circadian joacă un rol important în proliferarea celulară și stimularea progresiei tumorale.
Ritmul circadian influențează multiple procese fiziologice, iar modificările acestuia pot fi asociate diverselor patologii, inclusiv cancerul. Atât factorii genetici, cât și factorii de mediu și cei care țin de stilul de viață (comportamentul alimentar, turele de noapte, expunerea excesivă la lumină) contribuie la acumularea de mutații în gena supresoare tumorală APC, care este implicată în dezvoltarea cancerelor colorectale. 80% din cazurile de carcinom colorectal prezintă anomalii la nivelul acestei gene, care pot fi de tipul mutațiilor punctiforme, deleții sau pierderea statusului heterozigot (LOH, loss of heterozygosity).
În mod normal, genele supresoare tumorale previn proliferarea necontrolată a celulelor care pot conduce la formarea cancerului. APC joacă un rol esențial în asigurarea homeostaziei epiteliului intestinal iar mutațiile acestei gene sunt primele modificări care apar în cursul transformării maligne a celulelor, în fazele incipiente ale cancerului colorectal.
Pentru realizarea noului studiu au fost folosite probe tumorale de la animale de laborator și probe de țesut uman pentru crearea organoidelor intestinale (culturi de celule care funcționează ca un model de laborator ce reproduce țesutul de interes pentru studiu). Pe aceste modele au fost evaluate mecanismele moleculare implicate în dezvoltarea cancerului colorectal și relația acestora cu mecanismele care întrețin ritmul circadian.
S-a simulat, în condiții de laborator, prin modificarea expunerii la lumină, ceea ce se întâmplă în cazul persoanelor care lucrează în ture de noapte de 3-4 ori pe săptămână, observându-se o accelerare a evoluției cancerului colorectal.
Modificarea ritmului circadian determină fenomenul LOH la nivelul genei APC, ceea ce înseamnă că celulele transformate malign își pierd una din cele două alele dintr-un locus, fie prin deleția genei, fie prin duplicarea alelei rămase.
Majoritatea celulelor umane sunt diploide (au două seturi complete de cromozomi, unul de la fiecare părinte), astfel încât în nucleul fiecărei celule există două copii ale fiecărei gene. Pentru că oamenii sunt diferiți între ei, și în cazul genelor există variații. O alelă este una din multiplele forme pe care le poate avea o genă. Anumite patologii umane pot fi cauzate de variante genetice anormale. Unele apar la persoanele care sunt homozigote pentru gena patologică (au două copii), iar altele apar la persoane care au o singură copie a genei modificate (heterozigot) și o altă copie normală. În cazul LOH, lipsește complet o anumită genă (sau un grup de gene) din celulele afectate. LOH nu este același lucru cu statusul homozigot (unde există două copii similare ale aceleiași gene).
LOH este un fenomen frecvent în dezvoltarea cancerului, iar în anumite tipuri tumorale poate să afecteze mai mult de 20% din genom, determinând pierderea alelelor a sute de gene. Consecința este producția insuficientă a unei anumite proteine codificată de alela care lipsește. Anumite gene pot fi pierdute fără semnificații patologice, însă în cazul unor gene cheie, LOH poate avea consecințe importante, cum se întâmplă dacă se pierd sau sunt inactivate genele supresoare tumorale.
În cazul genei APC, această modificare activează calea de semnalizare Wnt, ceea ce stimulează metabolismul glicolitic și întreține formarea cancerului la nivel intestinal.
În cadrul studiului s-a realizat și o analiză transcriptomică asupra a 512 cazuri din cadrul Cancer Genome Atlas, care arată că există asocieri între genele implicate în ritmul circadian și genele căii de semnalizare Wnt, care reprezintă factori de predicție importanți pentru supraviețuirea pacienților.
În continuare, o direcție importantă de cercetare este explorarea rolului unor factori care țin de stilul de viață, precum alimentația, în influențarea ritmului circadian și impactul asupra carcinogenezei. De exemplu, se știe deja că o alimentație bogată în grăsimi modifică ritmul circadian. La bărbați, obezitatea în adolescență dublează riscul de cancer colorectal până la vârsta de 50 ani.
Recent, a fost publicat în Nature un alt studiu care arată relația dintre modificările ritmului circadian și dezvoltarea cancerului. Cercetările, realizate de o echipă din cadrul Institutului de Științe Moleculare al ETH Zurich, arată că migrarea celulelor maligne este puternic influențată de ritmul circadian, iar procesul este amplificat în timpul somnului. Ipoteza a fost studiată în cazul cancerului de sân, atât la pacienți cu cancer de sân, cât și animale de laborator. Mai mult, celulele care migrează în perioada de repaus au o capacitate ridicată de a forma metastastaze, spre deosebire de cele din faza activă. Rezultatele ar putea avea un impact major asupra alegerii timpului optim pentru administrarea tratamentului, precum și efectuării testelor de rutină privind progresia tumorală.
Ritmul circadian reprezintă un model biologic ce explică modul în care fiziologia și comportamentul unui organism se pot adapta mediului exterior, anticipând ciclul zi/noapte.
În 2017, Premiul Nobel pentru Medicină și Fiziologie a fost acordat pentru „descoperirea mecanismelor moleculare care controlează ritmul circadian”. Cei trei laureați au demonstrat modul în care interacțiunea dintre diferite gene și proteinele pe care le codifică determină variații moleculare la nivelul fiecărei celule.
La om, ritmul circadian este implicat în reglarea unor procese precum somnul, alimentația, tensiunea arterială, temperatura corporală sau eliberarea hormonilor. Studiile au demonstrat că adoptând un stil de viață care nu corespunde cu ritmul dictat de ceasul biologic, oamenii sunt supuși unui risc înalt de a dezvolta afecțiuni grave – cancer, boli neurodegenerative, boli metabolice etc. Câțiva dintre biomakerii care evaluează ritmul circadian sunt: melatonina, hormon responsabil de reglarea ciclului somn-veghe, temperatura corporală și nivelul plasmatic de cortizol, hormonul stresului.
Citește și:
- Inovația anului 2021 în viziunea ASCO: progresul în tratarea cancerelor gastrointestinale, facilitat de testarea moleculară
- #ASCO22. Imunoterapia neoadjuvantă cu dostarlimab determină remisiunea cancerului rectal dMMR/MSI-H, la toți pacienții incluși într-un studiu de fază II
- STUDIU. O dietă bogată în alimente ultraprocesate crește riscul de cancer colorectal. Peste 25% din aportul caloric al europenilor provine din aceste alimente