STUDIU. Lorlatinib, eficace la pacienții cu neuroblastom cu risc ridicat, care au tumori pozitive pentru mutaţiile genei ALK
Administratrarea lorlatinib este eficace la pacienţii pediatrici, adolescenţi şi adulţi care au fost diagnosticaţi cu neuroblastom refractar / cu recăderi şi care au tumori pozitive pentru mutaţiile genei ALK specifice acestei afecţiuni oncologice. Terapia este sigură şi bine tolerată de pacienţii de toate vârstele, iar combinaţia de lorlatinib şi chimioterapie are o eficacitate superioară la pacienţii pediatrici. Lorlatinib este, de asemenea, eficace și la pacienții care au primit anterior tratament cu alți inhibitori ALK. Acestea sunt rezultatele studiului clinic de fază I care investighează eficacitatea lorlatinibului în neuroblastomul avansat, publicate în Nature Medicine. Studiul a inclus 49 de pacienţi, dintre care 34 au avut mai puţin de 18 ani. Principalele concluzii:
- La monoterapia cu lorlatinib, au răspuns 30% dintre pacienții cu vârste sub 18 ani și 67% dintre adulți.
- Pacienții care au avut mai puțin de 18 ani au răspuns cu rate semnificativ mai ridicate, de 63%, la combinația de lorlatinib și chimioterapie.
- Rata de răspuns la monoterapia cu lorlatinib la pacienții tineri a fost scăzută în particular în prezența amplificării oncogenei MYCN. La aceşti pacienţi, administrarea chimioterapiei, împreună cu lorlatinib, creşte eficacitatea.
Deşi investigarea lorlatinibului a avut loc doar în cadrul unui studiu de fază I, aceste rezultate indică un impact clinic semnificativ al integrării sale în schemele terapeutice pentru pacienţii cu neuroblastom care prezintă mutaţii ale genei ALK. Din acest motiv, protocolul studiului clinic de fază III COG (Children’s Oncology Group) a fost modificat, prin înlocuirea administrării crizotinibului cu lorlatinib la pacienţii cu neuroblastom. De asemenea, este planificată includerea lorlatinibului şi în cadrul studiului european de fază III care are loc în colaborare cu SIOPEN (The International Society of Paediatric Oncology Europe Neuroblastoma Group).
Neuroblastomul este un cancer extracranian agresiv, cu originea în precursorii neuronali şi este diagnosticat cel mai frecvent la copii. În prezent, opțiunile terapeutice țintite disponibile pentru acești pacienți sunt limitate, iar afecțiunea este adesea letală. Schemele terapeutice actuale includ chimioterapie, radioterapie şi imunoterapie împotriva GD2, cu efecte adverse numeroase şi pe termen lung.
Mutațiile genei ALK în neuroblastom au fost depistate pentru prima dată în 2008, fiind concluzionat că majoritatea cazurilor rare de neuroblastom de cauze ereditare sunt determinate de aceste modificări genetice. La pacienții cu neuroblastom non-ereditar, mutațiile ALK sunt prezente la 20% dintre cazurile cu risc înalt, iar pentru recăderi, proporția tumorilor pozitive este mult mai ridicată. Pacienții cu mutații ALK au o supraviețuire mai scăzută în urma administrării terapiilor standard pentru neuroblastom de risc înalt.
Un alt medicament care țintește gena ALK, crizotinib, a fost testat anterior la pacienții cu neuroblastom. Tratamentul a avut o rată de răspuns scăzută, deși în alte tipuri de cancere ALK pozitive crizotinib a avut rezultate favorabile. După un screening al mai multor potențiale terapii pentru neuroblastomul ALK pozitiv, lorlatinib, un inhibitor ALK de generaţia a III-a, a fost selectat drept cel mai promițător candidat pentru aceşti pacienţi. Studiile preclinice au indicat că lorlatinib determină regresia tumorală completă la neoplasmele atât sensibile, cât şi rezistente la crizotinib, astfel că a fost iniţiată testarea sa în context clinic.
Citeşte şi:
- Lorlatinib, recomandat spre aprobare în UE pentru cancerul pulmonar non-microcelular avansat, ALK pozitiv
- #ASCO20. Alectinib crește supraviețuirea globală la 5 ani la pacienții cu cancer pulmonar non-microcelular metastatic, ALK-pozitiv
- #ASCO19. Modificările genetice care pot fi țintite prin terapii specifice în cancerele pediatrice sunt mai frecvente decât se considera anterior