Rata de răspuns la imunoterapie a pacienților cu melanom ar putea fi crescută prin modificarea microbiomului intestinal
Deşi asocieri ale microorganismelor intestinale cu rata de răspuns la imunoterapie a pacienţilor cu melanom au fost identificate de mai mulţi ani, caracterizarea compoziţională şi funcţională a unui microbiom care să se asocieze constant cu eficacitatea administrării inhibitorilor punctelor de control imune nu a avut succes până în prezent. Diversele studii au raportat profiluri microbiene diferite care sunt conectate cu o rată de răspuns ridicată la imunoterapie, ceea ce a îngreunat identificarea unor metode de a interveni la nivelul microbiomului pentru a creşte răspunsul la inhibitorii punctelor de control. Două studii publicate anul acesta în Nature Medicine completează cunoştinţele despre relaţia dintre microorganismele intestinale şi răspunsul fiecărui pacient la administrarea imunoterapiei.
Cel mai recent studiu publicat în Nature Medicine a evidenţiat existenţa unei semnături a microbiomului asupra răspunsului la terapie şi a efectelor adverse imune, care variază geografic. Studiul a presupus analiza profilului microbiomului şi a dietei pentru peste 100 de pacienţi din Australia şi Olanda, care au fost trataţi cu inhibitorii punctelor de control pentru melanom metastatic rezecabil de risc ridicat. Datele au fost integrate cu cele de la 115 pacienţi cu melanom trataţi cu inhibitori ai punctelor de control din Statele Unite.
Rata de răspuns a fost mai ridicată la pacienţii care au avut un microbiom dominat de Ruminococcaceae, faţă de pacienţii la care au fost mai frecvente Bacteroidaceae. Un răspuns slab la terapie a fost asociat şi cu un consum scăzut de fibre şi de acizi graşi omega 3 şi de un nivel crescut de proteină C reactivă în sângele periferic. Aceste rezultate indică importanţa atât a microbiomului, cât şi a alimentaţiei şi inflamaţiei sistemice în răspunsul la imunoterapie, precum şi în dezvoltarea reacţiilor adverse imune.
Un alt studiu publicat la începutul anului în Nature Medicine a concluzionat că microbiomul intestinal se asociază într-un mod dependent de cohortă cu răspunsul la inhibitori ai punctelor de control. Cu ajutorul unui model de machine learning a fost confirmată asocierea microbiomului cu rata generală de răspuns şi supravieţuirea în lipsa progresiei la imunoterapie, dar totodată a fost şi evidențiată reproductibilitatea limitată a semnăturilor microbiomului între cohortele de pacienţi.
Acest studiu a presupus analiza datelor de secvenţiere metagenomică a probelor de scaun de la 5 cohorte observaţionale de pacienţi cu melanom avansat care nu au primit anterior inhibitori ai punctelor de control, cuprinzând în total 165 de pacienţi. Datele au fost integrate cu cele de la 147 de probe disponibile din studii publicate anterior. A fost identificat un panel de specii bacteriene, precum Bifidobacterium pseudocatenulatum, Roseburia spp. şi Akkermansia muciniphila, care s-au asociat cu un răspuns favorabil la imunoterapie, însă nu a fost evidenţiată o anumită specie care să se asocieze singură cu rata de răspuns.
Toate aceste rezultate indică o heterogenitate ridicată a factorilor implicaţi în determinarea răspunsului unui pacient la imunoterapie, care necesită o investigare aprofundată, dar şi interpretare complexă, în funcţie de particularităţile fiecărei persoane.
De ce se asociază microbiomul intestinal cu răspunsul la imunoterapii al pacienţilor cu cancer?
Microbiomul intestinal cuprinde o diversitate impresionantă de microorganisme, care interacţionează constant cu toate funcţiile organismului uman gazdă, inclusiv răspunsul imun. La pacienţii cu cancer, anumite microorganisme intestinale pot să stimuleze răspunsul imun antitumoral prin modularea celulelor T citotoxice, limfocitelor T helper şi celulelor mieloide asociate tumorii sau pot să crească imunogenicitatea celulelor maligne prin mai multe mecanisme, ceea ce facilitează distrucţia acestora de către limfocitele T.
Aceste conexiuni ale microbiomului cu răspunsul imun la nivel tumoral explică potenţialele asocieri dintre tipurile de microorganisme intestinale şi răspunsul la imunoterapie. Exemple de tumori maligne pentru care a fost identificată o asociere între microbiomul intestinal şi răspunsul la inhibitorii punctelor de control sunt melanomul, carcinomul renal, cancerul pulmonar microcelular şi hepatocarcinomul. O rată de răspuns ridicată la imunoterapie a fost adesea asociată cu un microbiom mai divers.
Este important să fie identificaţi acei pacienţi care răspund la imunoterapie, dar şi să fie depistate persoanele la care ar putea fi aplicate metode de amplificare a răspunsului la administrarea inhibitorilor punctelor de control. În acest context, caracterizarea microbiomului fiecărui pacient cu melanom candidat la administrarea inhibitorilor punctelor de control ar fi putea să contribuie la un management personalizat al acestuia.
Un microbiom asociat cu o rată de răspuns scăzută ar putea fi manipulat spre transformarea compoziţiei într-una favorabilă, însă este necesar să se identifice anterior o serie de biomarkeri microbieni clar corelați cu răspunsul la tratament. Strategiile de modificare a microbiomului cuprind transplantul de microbiotă fecală, probioticele, bioingineria microbiomului, utilizarea de metaboliţii specifici microbieni.
Citeşte şi:
- Bacteriile „bune” din intestin ar putea crește răspunsul la imunoterapie al bolnavilor de cancer
- STUDIU. Integrarea datelor despre microbiom şi metabolom crește acuratețea evaluării riscului de boli precum diabetul zaharat sau bolile inflamatorii intestinale
- Secvențierea întregului exom crește acuratețea selectării pacienților care răspund la imunoterapie