STUDIU. 20% din variabilitatea răspunsului la terapia oncologică bazată pe inhibitori ai punctelor de control este determinată de componenta genetică




Imunoterapia cu inhibitori ai punctelor de control (checkpoint inhibitors) a devenit un pilon important în tratamentul cancerului. Totuși, beneficiile clinice aduse de aceste terapii se regăsesc la aproximativ 15% dintre pacienți. O provocare actuală este identificarea persoanelor care vor răspunde la inhibitorii punctelor de control.

Un studiu recent, realizat de cercetătorii de la Universitatea din California, San Francisco (UCSF), sugerează faptul că până la 20% din variabilitatea răspunsului imun la terapia oncologică bazată pe inhibitori ai punctelor de control este determinată de componenta genetică. Acest procent este unul important, asemănător contribuției genetice la apariția obezității sau hiperglicemiei. Variante genetice moștenite (germline genetic variations) identificate la nivelul genomului uman au fost asociate cu diferite răspunsuri la imunoterapia oncologică. Rezultatele studiului indică și potențiale noi ținte care ar putea activa căile sistemului imun care luptă împotriva cancerului.

abonare

Studiul a analizat informațiile despre genomul și răspunsul imun a 9.000 de pacienți diagnosticați cu peste 30 de tipuri diferite de cancer, prin utilizarea bazei de date Atlasul Genomului Cancerului (TCGA, The Cancer Genome Atlas). Au fost investigate asocierile a 11 milioane de variante genetice cu 139 de parametri măsurați din eșantioane tumorale, care reflectă activitatea sistemului imun.

„Există unii factori care sunt deja asociați cu cât de bine răspunde sistemul imun la tumori. Dar ceea ce a fost mai puțin studiat este cât de bine fondul tău genetic prezice răspunsul sistemului tău imun la cancer. Aceste aspecte sunt completate de acest studiu: Cât de mult este răspunsul imun la cancer influențat de variația ta genetică moștenită?”, a declarat Dr. Elad Ziv, profesor la UCSF și autor al studiului.

O proporție scăzută dintre pacienții cu cancer beneficiază de imunoterapii de tip inhibitori de puncte de control pentru afecțiuni oncologice. Pacienții care răspund cel mai bine la imunoterapie au tumori infiltrate cu celule imune, care pot să elimine virusuri sau celule maligne. Această inflamație tumorală este stimulată de interferon.

„În loc să testăm anumite gene, am analizat toate variantele genetice pe care le-am putut detecta la nivelul întregului genom. Printre toate acestea, cele care au avut cel mai important efect asupra răspunsului sistemului imun la tumoră au fost legate de semnalizarea prin interferon. Despre unele dintre aceste variante se știe că influențează răspunsul la virusuri și riscul de boli autoimune. Așa cum a fost observat în cadrul altor boli, am demonstrat că anumite gene specifice pot conduce la un răspuns imun contra cancerului mai eficace, a explicat Dr. Davide Bedognetti, director al Programului pentru Cancer în cadrul Sidra Medicine Research Branch, Doha, Qatar, autor al studiului.

Principalele descoperiri ale studiului sunt:

  • variante ale genelor IFIH1, TMEM173 (STING1) și TMEM108 au fost asociate cu o semnalizare diferențială a interferonului;
  • variante ale genei RBL1 se corelează cu abundența unui subset de limfocite T;
  • variantele patogene sau probabil patogene ale genei BRCA1, genelor implicate în stabilizarea telomerilor și Wnt-beta-catenina funcționează ca modulatori imuni.

Au fost identificate variante în 22 de regiuni ale genomului sau în gene individuale, care au avut efecte semnificative. Rolul variantelor genei IFIH1 a fost deja identificat în boli autoimune, precum diabetul de tip I, psoriazisul, vitiligo, lupusul eritematos sistemic, colita ulcerativă, boala Crohn. Variantele genei IFIH1 acționează asupra imunității în cancer prin mai multe mecanisme. Pacienții care prezintă varianta care determină un risc ridicat de diabet zaharat de tip I au un nivel mai crescut al inflamației tumorale și, prin urmare, ar putea răspunde mai bine la imunoterapie. În cazul variantei care predispune la apariția bolii Crohn, rezultatele asupra răspunsului la imunoterapie sunt opuse, iar acești pacienți probabil că nu ar putea beneficia de terapia cu inhibitori de puncte de control.

Gena STING1 are un rol important în răspunsul la imunoterapie, de aceea companiile farmaceutice studiază modalități de a-i crește efectul. Cercetătorii au descoperit că unii pacienți au o variantă genetică ce ar putea să scadă răspunsul la imunoterapie. Aceste rezultate pot fi utilizate pentru a realiza stratificarea detaliată a pacienților care ar putea să beneficieze de aceste tratamente.

Autorii studiului au declarat că este posibil să existe mult mai multe modificări genetice moștenite care să joace un rol important în modul în care sistemul imun răspunde la cancer. Pentru etapele următoare este luată în considerare o abordare poligenică, prin includerea unui număr mare de gene în identificarea pacienților care ar putea să beneficieze de imunoterapie și dezvoltarea de noi medicamente pentru cei la care nu funcționează terapiile disponibile.

Citește și: