#ESMO22. Nirogacestat, eficacitate ridicată în tumorile desmoide. Ar putea fi prima terapie sistemică aprobată în această boală rară
La pacienţii cu tumori desmoide, Nirogacestat a îmbunătăţit semnificativ supravieţuirea fără progresie, a ameliorat simtomele şi a crescut calitatea vieţii, în raport cu placebo, conform rezultatelor studiului clinic DeFi, care au fost prezentate în cadrul Congresului Societăţii Europene de Oncologie Medicală (ESMO 2022). În lipsa unor alte medicamente aprobate pentru aceşti pacienţi până în prezent, Nirogacestat are potenţialul de a deveni tratamentul standard al persoanelor cu tumori desmoide care necesită terapie sistemică. Acesta este primul studiu clinic de fază III în care este demonstrat un beneficiu clinic al unui inhibitor de gamma secretază, indiferent de indicaţia terapeutică. Principalele rezultate sunt:
- La pacienţii care au primit Nirogacestat, a fost calculat un risc cu 71% mai scăzut de progresie a bolii, faţă de persoanele care au primit placebo
- Timpul median de răspuns la terapie a fost de 5,6 luni pentru Nirogacestat şi de 11,1 luni pentru placebo.
- Rata de răspuns obiectiv a fost semnificativ mai ridicată (41%) la pacienţii care au primit Nirogacestat, faţă de placebo (8%)
- Un răspuns complet la terapie a fost obţinut la 7% dintre persoanele care au primit noua terapie, în timp ce niciun participant la studiu nu a obţinut un răspuns complet în urma administrării de placebo
Tumorile desmoide sunt proliferări celulare rare, local agresive, care evoluează variabil şi imprevizibil. Deşi în general nu determină decesul pacientului, pot să cauzeze simptome care afectează sever calitatea vieţii. Nirogacestat este o moleculă mică, selectivă, dezvoltată de SpringWorks Therapeutics. Inhibă gamma secretaza (GSI), ţintind calea de semnalizare Notch, implicată în diferenţierea celulară. Tumorile desmoide au o activitatea ridicată a acestei căi de semnalizare, explicând potenţiala eficacitate a unui medicament care o ţinteşte.
Au fost incluşi 142 de pacienţi cu tumori desmoide progresive din 37 de centre de investigare din întreaga lume. Persoanele înrolate fie nu au primit niciun tratament şi nu au fost eligibili pentru chirurgie, fie au fost refractari la terapia administrată sau au avut boală recurentă după o linie terapeutică anterioară. Stratificarea pacienţilor a fost realizată în funcţie de localizarea tumorală (intra sau extraabdominală). Vârsta mediană a participanţilor la studiu a fost de 34 de ani, ⅔ dintre aceştia au fost femei, iar 40% au avut o boală multifocală.
Pacienţii au primit în mod aleatoriu fie 150 mg de Nirogacestat, fie placebo, de 2 ori pe zi, în cicluri de 28 de zile, până la progresia radiologică. Atunci când a fost confirmată progresia, persoanele care au primit placebo au putut să iniţieze administrarea terapiei cu Nirogacestat.
Terapia cu Nirogacestat a scăzut semnificativ durerea participanţilor, evaluată cu ajutorul Brief Pain Index-Short Form. Nirogacestat a îmbunătăţit, de asemenea, scorurile la EORTC Quality of Life Questionnaire-Core 30 (statusul global al sănătăţii sau calităţii vieţii, scara funcţionalităţii fizice şi scara de funcţionare a rolului), DT Symptom Scale şi DT Impact Scale.
Profilul de siguranţă pentru terapia cu Nirogacestat
După o expunere mediană la terapie de 20,6 luni, evenimente adverse de grad minim 3 au fost depistate la 57% dintre participanţii la studiu trataţi cu Nirogacestat, faţă de 17% la grupul care a primit placebo placebo pe o perioadă mediană de 11,4 luni.
Cele mai frecvente evenimente adverse apărute în urma terapiei cu nirogacestat au fost: diareea, greaţa, oboseala, hipofosfatemia. 95% dintre acestea au fost de grad 1 sau 2. Disfuncţia ovariană a fost depistată la 75% dintre femeile de vârstă fertilă, cu o mediană a debutului la 9 săptămâni şi cu o durată medie de 21 de săptămâni, aceasta dispărând la 74% dintre paciente, inclusiv la cele care au continuat terapia activă. Profilul de siguranţă a fost considerat acceptabil, deşi rata disfuncţiilor ovariene post-administrare a fost ridicată.
Rezultatele studiuli DeFi indică pentru prima dată beneficiile unui nou tratament, cu un nou mecanism de acţiune, acolo unde opţiunile terapeutice sunt limitate în prezent. Acest studiu demonstrează că se poate realiza o investigare aprofundată, pe un număr mare de pacienţi, şi a medicamentelor destinate tumorilor rare, fiind importantă ţintirea pacienţilor potriviţi cu terapia potrivită.
Evaluarea eficacităţii terapiei cu Nirogacestat la pacienţii cu tumori desmoide va continua. Una dintre întrebările la care trebuie identificat răspunsul este cât timp este indicat să urmeze tratamentul cu Nirogacestat aceşti pacienţi. De asemenea, este necesară depistarea unor biomarkeri care să semnaleze eficacitatea terapiei sau apariţia rezistenţei, precum şi evaluarea profilului de toxicitate pe termen lung.
Fiind un tip tumoral cu prezentare variabilă, terapia ar trebui să fie personalizată pentru fiecare pacient, astfel încât să fie optimizat controlul tumoral şi să fie ameliorate simptomele. În acest context, este importantă identificarea unor metode de a depista acei pacienţi care răspund favorabil la terapia cu Nirogacestat şi care pot obţine cele mai multe beneficii prin urmarea acestui tratament. Până la sfărşitul anului 2022, SpringWorks Therapeutics intenţionează să aplice pentru aprobare din partea U.S. Food and Drug Administration.
Citeşte şi:
- Noi recomandări FDA pentru accelerarea dezvoltării de terapii personalizate pentru bolile rare
- #Rare2030. Planul European pentru Boli Rare, discutat în Parlamentul European. Care sunt recomandările?
- #ESMO21. Realizarea profilului molecular tumoral, pentru toate cazurile de cancere rare, poate accelera dezvoltarea de noi terapii personalizate