Premiul Nobel pentru Medicină sau Fiziologie 2024: rolul microARN în reglarea activității genelor
Victor Ambros și Gary Ruvkun sunt laureații Premiului Nobel pentru Fiziologie și Medicină de anul acesta pentru descoperirea microARN (miARN), molecule mici de ARN necodificator care reglează expresia genelor. Descoperirile lor au deschis noi orizonturi în analiza rolurilor pe care aceste molecule le îndeplinesc în sănătatea umană. În prezent, utilizarea miARN-urilor este explorată în tratamente pentru cancer, hepatită, tulburări neurovegetative și boli cardiovasculare.
Ambros și Ruvkun au fost cercetători postdoctorali în anii 1980 în laboratorul biologului Robert Horvitz, care a câștigat Premiul Nobel în 2002 pentru cercetările sale în domeniul reglării genelor. În laboratorul lui Horvitz, ei au studiat viermele Caenorhabditis elegans pentru a înțelege mai bine rolul genelor în dezvoltarea diferitelor tipuri de celule. Premiile Nobel sunt acordate începând cu 1901 acelor personalități care aduc cele mai importante descoperiri în beneficiul umanității.
Amintindu-și de acele experimente, Ambros le-a spus reporterilor în ziua anunțului Premiului Nobel: „A fost surprinzător că ar putea exista suficiente informații conținute în doar 22 de baze [nucleice] din genom pentru ca acest microARN să regleze o altă genă atât de precis”.
Dr. Ambros este profesor de științe naturale la UMass Chan Medical School din Worcester, Massachusetts, iar Dr. Ruvkun este profesor de genetică la Harvard Medical School și cercetător la Massachusetts General Hospital.
Ce este ARN-ul și care sunt principalele tipuri
ARN-ul (Acidul RiboNucleic) reprezintă o moleculă esențială în exprimarea informației genetice. Acesta transmite informația din ADN în vederea producerii de proteine.
ARN-ul poate fi împărțit în două mari categorii: ARN codificator (cRNA) și ARN necodificator (ncRNA). ARN-ul codificator include ARN mesager (ARNm), care transportă informația genetică de la ADN la ribozomi pentru sinteza proteinelor. ARN-ul necodificator este de două tipuri:
- ARN de întreținere (housekeeping ncRNA), care include ARN de transfer (ARNt) și ARN ribozomal (ARNr), implicate tot în sinteza proteinelor.
- ARN necodificator reglator (regulatory ncRNA), care este clasificat după dimensiune:
- ncARN lungi (lncRNA): cu peste 200 nucleotide.
- ncARN mici: cu mai puțin de 200 nucleotide, care includ:
- MicroARN (miARN): reglează expresia genelor prin blocarea ARNm.
- ARN nucleolar mic (snoRNA) și ARN nuclear mic (snRNA): implicate în modificarea altor ARN-uri.
- ARN mic de interferență (small-interfering RNA- siRNA): degradează ARNm specific pentru reglarea genelor.
MiARN-ul reglează expresia genelor, împiedicând ARNm-ul să fie tradus în proteine, în timp ce ARNm este indispensabil pentru sinteza proteinelor.
Descoperirea miARN
MiARN-urile au fost identificate pentru prima dată la începutul anilor 1990 de către Victor Ambros și echipa sa. Ei au descoperit lin-4, primul miARN, în nematodul C. elegans, și au arătat că acesta reglează momentul dezvoltării larvare prin interacțiunea cu ARNm al unor gene specifice. Un al doilea miARN, let-7, descoperit de laboratorul lui Gary Ruvkun, s-a dovedit a fi conservat la multe specii, de la viermi la oameni.
Așadar, reglarea genelor prin miARN-uri, descoperită pentru prima dată de Ambros și Ruvkun, a existat timp de sute de milioane de ani și a permis evoluția organismelor din ce în ce mai complexe. Cercetările genetice arată că dezvoltarea normală a celulelor și țesuturilor nu poate avea loc fără miARN-uri.
„Descoperirea fundamentală a microARN-urilor a introdus un nou și neașteptat mecanism de reglare a genelor”, a declarat Olle Kämpe, vicepreședinte al Comitetului Nobel pentru Fiziologie sau Medicină, pe 7 octombrie, în timpul anunțării premiului.
Cum sunt produse și cum funcționează
MiARN-urile derivă din transcripte primare lungi, denumite pri-miARN-uri, care sunt procesate în nucleul celulei pentru a forma precursoare de miARN (pre-miARN). Aceste pre-miARN-uri sunt apoi transportate în citoplasmă unde sunt transformate în miARN-uri mature. Ulterior, miARN-urile mature se asociază cu proteine Argonaute, formând complexul RISC (complexul de interferență ARN indusă). Acest complex are rolul de a ținti ARN-ul mesager (ARNm) specific, blocându-i traducerea în proteine sau degradându-l.
Cercetătorii înțeleg acum că miARN-urile se pot lega de ARNm în citoplasma celulei și pot distruge acea porțiune de ARNm sau o pot păstra pentru utilizare ulterioară.
„Descoperirea ne ajută să înțelegem mai bine cum se diferențiază celulele și devin specializate. Înțelegerea de bază este primul pas spre dezvoltarea unor aplicații”, a adăugat președintele comitetului, Gunilla Karlsson Hedestam.
Semnificația lor și rolul în medicină
Pe măsură ce medicina de precizie devine un standard în diverse specialități, conceptul de biomarker capătă o varietate de semnificații. Astfel, un biomarker este orice element care reflectă procesul biologic al unei boli, având aplicații în diagnostic, prognostic, monitorizarea evoluției bolii și evaluarea eficacității tratamentului. MiARN-urile au un potențial mare ca biomarkeri datorită accesibilității, specificității și sensibilității lor. Cu toate acestea, este nevoie de mai multe cercetări și standardizări pentru a le utiliza pe scară largă în practica medicală.
MiARN-urile joacă un rol esențial în dezvoltarea și funcționarea umană, fiind implicate în reglarea fină a expresiei genelor datorită mecanismului post-transcripțional. Aceste molecule influențează procese critice precum diferențierea celulară și menținerea homeostaziei celulare, având un impact major în dezvoltarea embrionară și sănătatea țesuturilor adulte. De exemplu, miARN-ul let-7, reglează procese biologice fundamentale, iar mutațiile în genele miARN, cum ar fi miARN-96, miARN-184 și miARN-140-5p, sunt asociate cu boli precum pierderea auzului, sindromul EDICT și tulburări congenitale ale scheletului. Cercetările actuale investighează potențialul miARN-urilor în dezvoltarea terapiilor pentru afecțiuni precum cancerul, bolile cardiovasculare și neurodegenerative.
„MicroARN-urile sunt implicate în cancer. Există cercetări în curs pentru a crea tratamente sau a utiliza microARN-uri – fie prin imitarea lor, fie prin blocarea acestora – pentru a trata cancerul. Există unele obstacole tehnice în acest sens, așa că nu au fost încă dezvoltate medicamente”, a spus Thomas Perlmann, secretarul general al Comisiei Nobel.
Alte exemple de miARN-uri și aplicațiile lor în medicină:
- miR-10b, miR-196a, și miR-4417: identificate ca având rol în dezvoltarea și progresia cancerului de sân. De exemplu, miR-10b este cunoscut pentru implicarea sa în metastazarea tumorilor mamare, în timp ce miR-196a alterează angiogeneza și apoptoza, mecanisme implicate în formarea tumorilor maligne;
- miR-30c1, miR-342-3p, miR-181a, și miR-450b-5p: expresie crescută a miR-30c1 și niveluri scăzute de expresie pentru miR-342-3p, miR-181a și miR-450b-5p în probele de sânge ale pacienților cu cancer ovarian comparativ cu controalele;
- miR-21a, miR-944, miR-34a, și miR-206: studiate pentru rolul lor în cancerul de col uterin. De exemplu, miR-21a este adesea supraexprimat și stimulează inflamația și proliferarea;
- miR-1, miR-208a, și miR-133: implicate în fiziopatologia bolilor cardiovasculare, având roluri în inflamație și stres oxidativ. De exemplu, miR-1 este cunoscut pentru că afectează funcția cardiacă și poate fi utilizat ca marker pentru evaluarea riscului de sindroame coronariene acute;
- miR-107, miR-298, și miR-328: rol în procesele neurodegenerative, având roluri în inflamație și homeostazia neuronală. De exemplu, miR-107 este slab exprimat în cortexul pacienților cu boala Alzheimer;
- miR-103a-3p și miR-30b-5p: reglează stresul oxidativ și apoptoza neuronală. Alterarea expresiei lor poate contribui la progresia bolii Parkinson.
Citește și:
- Premiul Nobel pentru Medicină sau Fiziologie 2023: Katalin Karikó și Drew Weissman – vaccinurile ARNm împotriva COVID-19
- Premiul Nobel pentru Fiziologie sau Medicină 2020: descoperirea virusului hepatitic C
- Premiul Nobel pentru Fiziologie și Medicină 2019: descifrarea mecanismelor prin care celulele detectează și răspund la variațiile oxigenului