Un nou reper în genomica umană: T2T Consortium a reconstruit aproape complet genomul individual, deschizând noi perspective pentru medicina personalizată
Telomere-to-Telomere (T2T) Consortium a obținut una dintre cele mai complete reconstrucții ale genomului diploid uman de până acum, reușind să separe aproape integral cele două copii ale genomului aceleiași persoane: setul de cromozomi moștenit de la mamă și cel moștenit de la tată. Rezultatele pot contribui la îmbunătățirea diagnosticului bolilor genetice, a interpretării variantelor genomice și, pe termen lung, a aplicațiilor de medicină de precizie.
Noua etapă continuă progresul realizat în 2022, când consorțiul T2T a prezentat pentru prima dată o secvență aproape completă a unui genom uman. De această dată, obiectivul a fost mai complex: nu doar completarea regiunilor dificil de secvențiat, ci și stabilirea cărei copii cromozomiale îi aparține fiecare secvență.
Genomul uman este organizat în 23 de perechi de cromozomi: 22 de perechi de autozomi și o pereche de cromozomi sexuali. Pentru fiecare dintre cele 22 de perechi de autozomi, o copie este moștenită de la mamă și una de la tată, în timp ce cromozomii sexuali pot fi XX sau XY. În acest studiu, T2T Consortium a urmărit reconstruirea cât mai completă a celor două haplotipuri ale genomului individual, adică a seturilor de secvențe și variante genetice moștenite împreună pe aceeași copie cromozomială, pe linie maternă sau paternă. Cele două versiuni ale genomului sunt foarte asemănătoare, dar nu identice, existând numeroase diferențe de secvență între ele. În timpul secvențierii, fragmentele de ADN provenite de pe cromozomii materni și paterni sunt citite împreună, astfel încât atribuirea corectă a fiecărui fragment unuia dintre cele două haplotipuri reprezintă o provocare importantă din punct de vedere bioinformatic.
Prin noua abordare, cele două versiuni ale fiecărui cromozom au putut fi reconstruite aproape integral și analizate separat. Metoda, denumită haplotype-resolved genome assembly, permite nu doar identificarea variantelor genetice, ci și stabilirea modului în care acestea sunt distribuite între cromozomul matern și cel patern.
Această informație poate avea relevanță clinică. De exemplu, în cazul unor boli autozomal recesive, două variante patogene aflate în trans, câte una pe fiecare copie a genei, pot explica apariția bolii, în timp ce două variante aflate în cis, pe aceeași copie cromozomială, pot avea o semnificație diferită.
De la genomul de referință la genomul individual
Analiza genomică actuală se bazează în mare măsură pe compararea ADN-ului unei persoane cu un genom uman de referință. Această abordare a permis identificarea a milioane de variante genetice, dar prezintă și limite, mai ales în regiunile cu secvențe repetitive, duplicări sau restructurări complexe.
Noua analiză a vizat genomul HG002, provenit de la un donator viu și utilizat pe scară largă ca material de referință pentru evaluarea tehnologiilor de secvențiere și a metodelor de analiză genomică. Fiecare cromozom a fost reconstruit aproape integral, de la un telomer la celălalt, iar cele două haplotipuri au fost analizate separat.
Noua reconstrucție extinde cu aproximativ 15% porțiunea genomului care poate fi evaluată prin benchmark-uri de înaltă încredere și adaugă peste 900 de milioane de nucleotide care nu erau incluse în seturile de referință anterioare.
Printre regiunile astfel accesibile se numără secvențe genomice complexe, cromozomii sexuali și zone care conțin gene relevante pentru susceptibilitatea la diferite boli, inclusiv cancer și afecțiuni neurologice.
Ce aduce în plus față de genomul publicat în 2022?
În 2022, T2T Consortium a completat ultima portiune de 8% din genomul uman care nu putea fi analizată corespunzător prin metodele precedente. Au devenit astfel accesibile inclusiv regiuni foarte repetitive, precum centromerii și alte secvențe dificil de investigat.
Noul proiect introduce însă un nivel suplimentar de rezoluție. În locul unei reprezentări în care informația provenită de la cromozomii materni și paterni este combinată, cele două versiuni pot fi reconstruite separat.
Această diferențiere oferă o imagine mai fidelă asupra genomului individual și permite interpretarea mai precisă a variantelor structurale și a relațiilor dintre variantele aflate pe aceeași copie cromozomială.
Posibil impact asupra diagnosticului bolilor rare
Una dintre cele mai importante aplicații anticipate este diagnosticul bolilor genetice rare, în special în cazurile în care testarea genomică standard nu identifică o cauză.
Chiar și după secvențierea exomului sau a întregului genom, există pacienți pentru care etiologia genetică rămâne necunoscută. Unele variante patogene pot fi localizate în regiuni dificil de secvențiat sau interpretat, iar anumite variante structurale complexe, expansiuni repetitive sau modificări ale numărului de copii pot fi mai greu de detectat prin metodele convenționale. Accesul la genomuri individuale mai complete ar putea reduce o parte din această provocare , prin extinderea analizei către regiuni care până acum erau insuficient caracterizate.
HG002 are și rolul de standard de referință în genomică. Laboratoarele și dezvoltatorii de tehnologii de secvențiere îl pot utiliza pentru a evalua cât de corect detectează platformele lor diferitele tipuri de variante genetice. Programul Genome in a Bottle, coordonat de NIST, dezvoltă astfel de materiale și seturi de date de referință pentru validarea tehnologiilor genomice și pentru sprijinirea utilizării lor clinice.
Extinderea benchmark-ului către regiunile complexe ale genomului permite evaluarea performanței inclusiv în zonele unde analiza genomică a avut până acum cele mai mari limitări.
Posibile aplicații în cancer și boli cardiovasculare
Impactul potențial nu se limitează la bolile monogenice. În oncologie, variantele germinale din gene precum BRCA1 și BRCA2 sunt deja utilizate pentru estimarea riscului de cancer și pentru stabilirea unor strategii individualizate de prevenție și monitorizare.
Pe termen lung, caracterizarea mai completă a genomului ar putea facilita identificarea și interpretarea unor variante relevante pentru mai multe tipuri de cancer. Aplicații similare pot exista și în bolile cardiovasculare, afecțiunile neurologice și bolile imune, unde susceptibilitatea este influențată de interacțiuni complexe între numeroase variante genetice și factori de mediu.
Un alt domeniu cu potențial este utilizarea inteligenței artificiale în genomică. Modelele antrenate pe genomuri mai complete ar putea caracteriza mai bine relația dintre secvența ADN și funcția biologică și ar putea contribui la predicția impactului variantelor genetice.
Secvențierea genomului complet devine tot mai accesibilă
Progresele tehnologice au fost însoțite de o reducere majoră a costurilor. Human Genome Project, finalizat în 2003, a presupus investiții de ordinul miliardelor de dolari. În prezent, potrivit Johns Hopkins University, obținerea unui genom mult mai complet și mai precis poate costa aproximativ 5.000 de dolari.
Pe termen lung, autorii consideră posibilă secvențierea genomului complet încă de la începutul vieții și integrarea informațiilor rezultate în dosarul medical electronic, astfel încât datele să poată fi reinterpretate pe măsură ce apar noi informații privind semnificația variantelor genetice.
Utilizarea pe scară largă presupune însă mai mult decât capacitatea tehnică de secvențiere. Interpretarea clinică, protecția datelor genomice, standardizarea analizelor, reprezentarea diversității populaționale și demonstrarea utilității clinice rămân condiții esențiale pentru integrarea genomurilor complete în practica medicală.
Rezultatele T2T Consortium reprezintă un pas important către caracterizarea mai completă a genomului individual, inclusiv a regiunilor dificil de analizat și a diferențelor dintre cele două haplotipuri. Dezvoltarea acestor tehnologii ar putea îmbunătăți precizia diagnosticului genetic și interpretarea variantelor și ar putea extinde, în timp, aplicațiile medicinei genomice și de precizie.
Inteligența artificială generativă a fost utilizată pentru sprijin în redactare. Articolul a fost verificat, editat și aprobat de echipa Raportul de Gardă, care își asumă responsabilitatea editorială pentru conținut.