STUDIU. 1 din 10 persoane are rezistență la agoniștii GLP-1 din cauza unor variante genetice specifice
Medicamentele de tipul agoniştilor receptorilor GLP-1 (glucagon-like peptide-1), precum Ozempic și Wegovy, nu sunt eficace la 10% dintre persoane din cauza unor variante genetice, a concluzionat un studiu publicat în Genome Medicine. Prezența acestor variante genetice asociază rezistenţă la GLP-1, cu producţia unei cantități mai mari a acestui hormon, dar fără ca organismul să poată răspunde corespunzător în ceea ce priveşte efectele sale asupra glicemiei.
Noul studiu prezintă rezultatele unor investigații complexe, care s-au derulat pe parcursul unui deceniu, incluzând cercetări pe animale de laborator, precum și studii clinice. Au fost depistate două variante genetice ale genei PAM (peptidyl-glycine alpha-amidating monooxygenase), care codifică o enzimă cu rol în activarea mai multor hormoni, inclusiv GLP-1, asociate cu rezistenţa la agoniştii GLP-1.
Au fost incluşi în studiu adulți fără diabet, cu și fără varianta PAM p.S539W. Participanții au băut o soluție cu zahăr, fiind efectuate teste de sânge la fiecare cinci minute pe o perioadă de patru ore. Deşi era de aşteptat ca aceste persoane să prezinte niveluri mai reduse de GLP-1, în urma procesării neadecvate de către PAM, au fost constate niveluri crescute ale acestui hormon.
Nivelurile crescute de GLP-1 nu au asociat o activitate biologică ridicată şi nu au redus mai rapid nivelurile glicemiei, sugerând că la pacienţii care au această variantă genetică PAM apare rezistenţă la GLP-1 şi este nevoie de o cantitate mai mare de hormon pentru a produce acelaşi efect.
Aceste rezultate au fost apoi confirmate prin studii pe animale de laborator. La şoarecii de laborator fără gena PAM, s-au constatat semne similare de rezistență la GLP-1, cu niveluri crescute de hormoni care nu au reușit să îmbunătățească controlul glicemiei. Alimentele au fost eliminate din stomac mai rapid, iar terapia cu agonişti GLP-1 nu a ameliorat acest proces.
Reactivitatea la GLP-1 atât în pancreas, cât și în intestinul animalelor de laborator a fost redusă, însă numărul de receptori GLP-1 din țesuturi a rămas neschimbat. Experimentele ulterioare au arătat că modificările PAM nu afectează modul în care GLP-1 se leagă de receptorul său sau modul în care sunt transmise semnalele, sugerând că rezistența apare într-o etapă ulterioară a căii biologice.
În continuare, au fost analizate rezultate din studiile clinice care au inclus persoane cu diabet. În urma unei analize combinate a trei studii clinice cu peste 1000 de participanți, s-a constat că persoanele cu variante PAM au răspuns mai puțin eficient la medicamentele GLP-1 și au avut o probabilitate mai mică de a atinge nivelurile țintă de hemoglobină glicozilată (HbA1c).
După șase luni de tratament, aproximativ 25% dintre participanții fără variante PAM au atins ținta recomandată de HbA1c, comparativ cu 11.5% dintre cei cu varianta p.S539W și 18.5% dintre cei cu varianta p.D563G. Aceste variante genetice nu au afectat modul în care pacienții au răspuns la alte medicamente prescrise pentru diabet. Noul studiu a arătat că purtătorii alelelor p.S539W și p.D563G prezintă reduceri de 52%, respectiv 20% ale activității PAM în ser.
Rezultatele a două alte studii nu au demonstrat o diferenţă între persoanele cu şi fără variante PAM, însă acestea au utilizat formulări cu durată prelungită ale medicamentelor GLP-1, care ar putea să contracareze rezistenţa la acest hormon.
GLP-1 este un hormon produs la nivel intestinal care controlează nivelurile glicemiei după masă prin stimularea eliberării de insulină, încetinirea golirii somacului şi reducerea apetitului. Medicamentele de tipul agoniştilor GLP-1 determină efecte similare cu hormonul.
Agoniştii receptorilor GLP-1 sunt frecvent prescrişi pacienților cu diabet zaharat de tip 2. La unii dintre aceşti pacienţi, se constată după 6 luni lipsa eficacitate în reducerea nivelurilor glicemiei. Identificarea înainte de inițierea tratamentului a persoanelor care nu răspund la aceste medicamente ar ajuta la selectarea mai rapidă a terapiei potrivite.
Variantele genetice ale genei PAM sunt mai frecvente la pacienţii care au diabet şi pot să asocieze deficienţe în eliberarea de insulină de la nivelul pancreasului. Noul studiu a investigat cum influenţează aceste variante efectele GLP-1.
Întrucât Ozempic și medicamentele din această clasă sunt utilizate frecvent şi pentru obezitate şi slăbit, momentan nu se știe dacă aceste variante genetice influențează şi efectele asupra scăderii în greutate. Dozele prescrise pentru slăbit sunt mai ridicate decât cele indicate în terapia diabetului.
Citeşte şi:
- STUDIU. Persoanele care răspund la semaglutidă, identificate cu ajutorul testului genetic MyPhenome Hungry Gut
- #ADA24. O terapie genică demonstrează beneficii similare agoniştilor GLP-1 asupra obezităţii şi glicemiei
- Terapia cu agoniști ai receptorului GLP-1 ar putea reduce riscul dezvoltării anumitor tipuri de cancer la adulții cu obezitate