Riscul de stenoză aortică poate fi depistat cu ani înainte de apariția simptomelor prin testare genetică și analiză AI
Stenoza aortică este una dintre cele mai frecvente și mai severe boli valvulare: valva aortică se îngustează progresiv, iar fluxul de sânge din inimă către organism devine tot mai limitat. Boala evoluează lent, uneori ani întregi fără simptome clare, dar atunci când ajunge în stadii avansate, opțiunile eficiente rămân intervenționale, înlocuire valvulară chirurgicală sau prin proceduri transcateter (TAVI). În ciuda progresului major în cardiologia intervențională, prevenția și încetinirea progresiei stenozei aortice rămân, practic, fără un tratament medicamentos care să schimbe cursul bolii.
Un studiu publicat în Nature Genetics de cercetători de la UC San Francisco și Broad Institute (MIT & Harvard) propune o schimbare importantă de perspectivă. În loc să se bazeze exclusiv pe studii genetice pornite de la cazuri deja diagnosticate (de regulă în stadii avansate), autorii au urmărit semnale genetice care influențează funcția valvei aortice cu mult înainte ca boala să devină evidentă clinic. Abordarea lor combină analiza imagistică bazată pe inteligență artificială cu date genetice la scară de biobănci, pentru a lega variații subtile ale funcției valvei de riscul ulterior de stenoză aortică.
În stenoza aortică, formele severe sunt relativ mai puțin frecvente la nivel populațional decât alte afecțiuni cardiovasculare. În aceste condiții, studiile genetice de tip caz–control pot rata o parte din semnalele din etapele inițiale sau le pot „amesteca” cu semnalele asociate stadiilor tardive. Autorii au încercat să depășească această limitare schimbând punctul de plecare: nu diagnosticul, ci funcția valvei, tratată ca variabilă continuă, măsurabilă la scară mare în populația generală.
Măsurători automate ale funcției valvei aortice și legătura lor cu genetica
Echipa a folosit modele de deep learning antrenate pe RMN cardiac pentru a extrage automat trei măsuri ale funcției valvei aortice: viteza maximă a fluxului (peak velocity), gradientul mediu (mean gradient) și aria valvei aortice (aortic valve area, AVA). Sunt parametri utilizați în mod obișnuit pentru evaluarea hemodinamică și caracterizarea severității stenozei, însă aici sunt folosiți pentru a descrie variații ale performanței valvulare la persoane fără boală valvulară diagnosticată. Datele au provenit din UK Biobank, iar analiza a inclus aproape 60.000 de participanți fără diagnostic de boală valvulară.
Pe baza acestor fenotipuri imagistice, autorii au realizat analize GWAS pentru fiecare trăsătură. Rezultatul: 61 de locusuri genetice asociate cu variația „normală” a funcției valvei aortice. Rezultatele au arătat că înainte de orice diagnostic, funcția valvei poartă o amprentă genetică detectabilă în populație. Există variante genetice care pot deplasa discret parametrii valvei într-o direcție mai favorabilă sau mai nefavorabilă, iar aceste diferențe pot avea consecințe pe termen lung.
Integrarea cu boala clinică a identificat 166 de regiuni genetice asociate cu funcția valvei și riscul de stenoză aortică
A doua parte a studiului a adus în ecuație boala clinică. Cercetătorii au comparat rezultatele obținute din fenotipurile imagistice cu o meta-analiză extinsă care a inclus peste 40.000 de cazuri de stenoză aortică și aproximativ 1,5 milioane de controale din mai multe biobănci, identificând 91 de loci asociați bolii. Integrarea acestor două tipuri de informație — funcția valvulară în populația fără diagnostic și stenoza aortică diagnosticată — a fost realizată printr-o analiză multi-trăsătură, care a dus la 166 de loci asociați cu funcția valvei aortice și/sau cu stenoza aortică.
În termeni biologici, rezultatul sugerează o continuitate între variația funcției valvulare în populația generală și riscul de boală: multe dintre variantele genetice care modifică ușor parametrii valvei la persoane aparent sănătoase sunt, în același timp, variante care cresc probabilitatea de a dezvolta stenoză aortică ulterior. Studiul raportează și corelații genetice între trăsăturile funcționale și boală (de exemplu, valori mai mari pentru măsurile bazate pe gradient și o corelație relevantă și pentru aria valvei), ceea ce susține ideea că semnalele apar devreme, pe un fond de variație fiziologică.
Legături biologice observate între stenoza aortică, lipoproteine, boala coronariană și fosfați
Autorii descriu asocieri ale riscului de stenoză aortică cu arii biologice care depășesc ideea unei probleme strict „mecanice” a valvei: boală coronariană, biologia lipoproteinelor și metabolism mineral (inclusiv fosfați). Aceste conexiuni sunt compatibile cu o viziune în care calcificarea și îngustarea valvei sunt influențate de procese sistemice, metabolice și vasculare, care se desfășoară în paralel cu îmbătrânirea. Studiul folosește și metode genetice pentru a explora ipoteze de relație cauzală pentru factori precum LDL și Lp(a) în legătură cu parametrii funcției valvei.
Implicații pentru medicina de precizie
Din perspectiva medicinei de precizie, studiul oferă un cadru pentru o stratificare mai bună a riscului. Autorii au construit scoruri poligenice și au raportat validări în cohorte independente, sugerând că aceste scoruri pot identifica grupuri cu risc mai mare de stenoză aortică. Într-un scenariu realist, o combinație între măsurători imagistice standardizate (eventual automatizate cu AI) și scoruri poligenice ar putea permite: monitorizare mai timpurie pentru persoanele cu risc crescut, urmărire longitudinală mai fină a progresiei și o selecție mai informată a pacienților pentru studii clinice de prevenție sau intervențiuonale
În același timp, studiul nu trebuie tradus direct în intervenții clinice. Faptul că apar semnale legate de lipoproteine sau de fosfați nu echivalează cu recomandări de tratament pentru prevenirea stenozei aortice. Autorii subliniază necesitatea de validare clinică și de studii suplimentare, inclusiv funcționale, înainte ca aceste rezultate să poată ghida intervenții.
Studiul din Nature Genetics arată cum combinarea AI cu analiza genetică poate transforma în variabile cuantificabile un fenomen care, clinic, este de multe ori recunoscut târziu. În stenoza aortică, mesajul este că riscul se conturează devreme și poate fi detectat prin variații subtile ale funcției valvei aortice, cu o amprentă genetică relevantă. Pe termen scurt, contribuția majoră este o hartă genetică mai detaliată și un mod mai precis de a studia biologia timpurie. Pe termen mediu, dacă aceste rezultate sunt replicate și conectate cu intervenții testate în trialuri, s-ar putea identifica noi opțiuni de tratament și diagnostic.