STUDIU. Donanemab reduce semnificativ declinul cognitiv și funcțional la pacienții cu boala Alzheimer




Anticorpul monoclonal donanemab a demonstrat încetinirea depunerii plăcilor de amiloid, acumulării proteinei tau și reducerea declinului cognitiv și funcțional în boala Alzheimer, conform unui studiu de fază II publicat recent în New England Journal of Medicine

Atât rezultatele clinice, cât și cele privind evaluarea biomarkerilor, sugerează potențialul donanemab de a deveni o terapie modificatoare de boală și indică o schimbare de paradigmă în managementul bolii Alzheimer, conturând perspectiva medicinei de precizie în domeniu. O particularitate a studiului a fost stabilirea criteriilor de înrolare, în funcție de confirmarea imagistică a prezenței acumulărilor de proteine tau și beta-amiloide.

abonare

Rezultatele au fost prezentate în cadrul Conferinței Internaționale asupra bolilor Alzheimer și Parkinson 2021.

„O perspectivă cheie a rezultatelor studiului TRAILBLAZER-ALZ este că donanemab nu numai că a redus în mod semnificativ cantitatea de depunere de amiloid la acești pacienți, ci a încetinit și progresul clinic al bolii, sugerând că aceasta ar putea fi o terapie care modifică evoluția bolii. Credem că aceste date construiesc fundația pentru tratamentele bazate pe medicina de precizie în boala Alzheimer”, a declarat dr. Liana G. Apostolova, profesor distins și profesor Barbara and Peer Baekgaard în cercetarea bolii Alzheimer, de la Facultatea de Medicină din cadrul Universității Indiana.

Despre studiu

Studiul TRAILBLAZER-ALZ, de fază II, randomizat, dublu-orb și controlat cu placebo a fost implementat în 56 de centre în Statele Unite și Canada. Au fost evaluate calitatea, eficacitatea, tolerabilitatea și siguranța anticorpului monoclonal în tratamenul BA. Populația de studiu a inclus adulți cu vârsta între 60 și 85 de ani, diagnosticați cu BA simptomatică, în fază precoce (tulburare cognitivă ușoară secundară BA și demență în BA). Pacienții au fost pre-evaluați înaintea înrolării în studiu prin scanări RMN și PET-CT (pentru confirmarea prezenței acumulărilor de proteine tau și beta-amiloide), precum și prin scala de evaluare Mini–Mental State Examination (MMSE).

Pacienții au fost randomizați în două grupe, iar pe parcursul celor 72 de săptămâni de studiu au primit fie donanemab (700 mg pentru primele trei doze și 1400 mg ulterior; o doză la fiecare patru săptămâni), fie placebo intravenos la fiecare 4 săptămâni. Au fost înrolați 257 de participanți, 131 dintre aceștia au primit donanemab și respectiv 126 de pacienți au primit placebo.

Obiectivul primar a constituit modificarea de la valoarea inițială a scorului iADRS (Alzheimer’s Disease Rating Scale) la 76 de săptămâni. Această scală de evaluare a BA cuprinde un interval al scorului între 0 și 144, scorurile scăzute reprezentând deficite cognitive și funcționale mai mari. Obiectivele secundare au cuprins modificările biomarkerilor patologici (acumulările de proteine amiloide și tau evidențiabile imagistic, prin PET-CT), precum și modificările la 76 de săptămâni, comparativ cu valorile inițiale, a numeroase scoruri clinice, specifice BA, anume:

  • CDR-SB: Clinical Dementia Rating Scale–Sum of Boxes;
  • ADAS-Cog13: 13-item cognitive subscale of the Alzheimer’s Disease Assessment Scale;
  • ADCS-iADL: Alzheimer’s Disease Cooperative Study–Instrumental Activities of Daily Living Inventory;
  • MMSE: Mini–Mental State Examination.

Cele două grupuri de studiu au fost comparabile din punct de vedere al variabilelor socio-demografice, vârsta medie a participanților fiind de aproximativ 75 de ani, iar scorul inițial iADRS de 106 (în ambele grupuri).

Rezultatele studiului au fost următoarele:

  • Obiectivul primar a fost atins – tratamentul cu donanemab a încetinit semnificativ progresia bolii, cu 32% pe scala iADRS la 76 săptămâni, comparativ cu placebo;
  • Comparativ cu placebo, modificări pozitive (cu valori între 20% și 40%) au fost observate pe toate scalele de evaluare cuprinse în obiectivul secundar, însă majoritatea acestor modificări nu au fost semnificative statistic;
  • Reducerea rapidă și considerabilă a depunerii plăcilor de amiloid;
  • Analize exploratorii au indicat încetinirea acumulării proteinelor tau în diverse regiuni cerebrale.

Tratamentul a fost întrerupt din cauza unui eveniment advers la 30,5% dintre pacienții care au primit donanemab și la 7,2% dintre cei din grupul placebo. Anomaliile imagistice legate de amiloid – edem (ARIA-E) au fost cele mai frecvente evenimente adverse raportate, iar jumătate dintre cazurile de întrerupere a tratamentului s-au datorat evenimentelor legate de ARIA. În grupul cu donanemab, ARIA-E a fost raportat la 26,7% dintre participanții tratați, cu o incidență globală de 6,1% care au prezentat ARIA-E simptomatică. Majoritatea cazurilor de ARIA-E au apărut în primele 12 săptămâni de la inițierea tratamentului. Alte evenimente adverse raportate în grupul cu donanemab au inclus ARIA-H (anomalii imagistice legate de amiloid – hemoragie), cum ar fi microhemoragii (7,6%) și sideroză superficială a sistemului nervos central (13,7%), dar și greață (10,7%) și reacții legate de perfuzie (infusion-related reaction, IRR) (7,6%).

Deși tratamentul cu donanemab a atins obiectivul primar, rezultatele privind obiectivele secundare nu au fost semnificative statistic, studiul incluzând un număr mic de pacienți. Rămâne necesară confirmarea acestor date prin studii clinice mai mari și pe termen lung, pentru a putea analiza atât eficacitatea terapiei, dar și profilul său de siguranță.

„Acesta este primul studiu de fază avansată în boala Alzheimer care și-a atins obiectivul primar la analiza primară. Donanemab are potențialul de a deveni un tratament foarte important pentru boala Alzheimer. Ne-a bucurat să vedem nu numai încetinirea declinului cognitiv și funcțional, dar și eliminarea substanțială a plăcilor amiloide și încetinirea răspândirii patologiei tau. Constelația rezultatelor clinice și biomarkerilor indică potențialul modificării bolii pe termen lung”, a afirmat dr. Daniel Skovronsky, chief scientific officer și președinte al laboratoarelor de cercetare Lilly.

Donanemab și medicina de precizie în tratamentul BA

Boala Alzheimer a fost caracterizată prin depunerea peptidelor de tip beta-amiloide (Aß) în țesutul neuronal, astfel formând plăci de amiloid. Acestea pot conduce la disfuncții și pierderi neuronale ireversibile, reprezentând substratul biologic al tabloului clinic din BA. Medicamentele utilizate în prezent tratează patologia din punct de vedere simptomatic, nefiind capabile să încetinească progresia debilitantă a afecțiunii.

Donanemab este un anticorp monoclonal umanizat, conceput pentru a lega o formă specifică de Aß (N-terminal pyroglutamate amyloid-β epitope) care este prezentă doar în plăcile de amiloid intracerebrale. Astfel, donanemab poate determina îndepărtarea plăcilor de amiloid, mecanismul său de acțiune vizând etiopatogenia bolii. Acest mecanism îi conferă potențialul de a deveni o terapie modificatoare de boală, capabilă să încetinească progresia bolii Alzheimer, în cazul în care datele din studiile clinice în desfășurare îi vor dovedi eficacitatea și siguranța.

Un alt anticorp monoclonal, aducanumab, este în prezent evaluat în tratamentul bolii Alzheimer. În iulie 2020, compania Biogen a înaintat cererea pentru aprobare a medicamentelor biologice (BLA) către Food and Drug Administration pentru aducanumab, iar termenul de revizuire a dosarului a fost prelungit până în iunie 2021. Dacă va fi aprobat, aducanumab ar deveni prima terapie capabilă să reducă declinul clinic al bolii Alzheimer. Cu toate acestea, anumiți experți consideră că datele clinice raportate până în prezent asupra aducanumab sunt neconcordante, disputând eficacitatea terapiei.

Despre boala Alzheimer

Manifestările bolii sunt diverse, pacienții putându-se prezenta cu o constelație de simptome, printre care: tulburări mnezice, dificultăți de funcționare și auto-îngrijire, tulburări de limbaj, dezorientare temporo-spațială, dificultăți de concentrare și planificare, modificări comportamentale, retragere socială sau tulburări afective. Deteriorarea progresivă și ireversibilă a memoriei și a celorlalte procese cognitive este caracteristică BA. Morbiditatea asociată acestei patologii este semnificativă, cu un impact considerabil asupra calității vieții pacienților și familiilor lor, dar și asupra societății.

Boala Alzheimer este o patologie neurodegenerativă și totodată cea mai frecventă formă de demență. La nivel global, peste 50 de milioane de persoane sunt diagnosticate cu BA și alte forme de demență, iar estimările indică o creștere a acestui număr de până la 152 de milioane de persoane până în 2050. Costul anual global al demențelor este unul crescut, fiind estimat să crească la peste 1 trilion de dolari (USD).

Citește și: