Terapiile CAR-T, generate pentru prima dată direct în organism, prin intermediul tehnologiei ARNm
De la prima sa aprobare de către FDA în 2017 pentru tratamentul leucemiei limfoblastice acute, terapia celulară CAR-T a devenit una dintre cele mai revoluționare inovații în oncologie. Prin reprogramarea genetică a propriilor celule imune ale pacientului pentru a recunoaște și distruge celulele canceroase, terapia CAR-T a oferit rezultate remarcabile, în special pentru pacienții cu cancere hematologice agresive care nu mai aveau alte opțiuni terapeutice.
Totuși, în ciuda potențialului său terapeutic, terapia CAR-T este în continuare un proces complicat, costisitor și greu accesibil. De la recoltarea celulelor T ale pacientului, modificarea lor genetică în laboratoare specializate și până la reinfuzie, întregul proces poate dura săptămâni și se ridică la costuri mari. În plus, pacienții trebuie să urmeze un tratament chimioterapic de suprimare a sistemului imunitar înainte de administrarea celulelor modificate, un pas care implică riscuri și disconfort suplimentar. Aceste bariere au limitat utilizarea terapiei CAR-T în afara centrelor medicale de înaltă specializare.
Un nou studiu realizat de cercetătorii de la Stanford Medicine ar putea schimba complet acest model. Într-un experiment preclinic, oamenii de știință au reușit să genereze celule CAR-T direct în organism, folosind aceeași tehnologie cu nanoparticule lipidice (LNP) utilizată în vaccinurile pe bază de ARNm. Această abordare nu doar că elimină nevoia de prelucrare celulară externă, dar permite administrări repetate, monitorizare în timp real și, cel mai important, acces extins pentru un număr mai mare de pacienți.
Evoluția terapiei CAR-T
Terapia cu celule T cu receptor antigenic chimeric (CAR-T) funcționează prin modificarea genetică a celulelor T, un tip de globule albe, pentru a recunoaște proteine specifice prezente pe celulele tumorale. În majoritatea terapiilor aprobate, aceste celule vizează proteina CD19, exprimată pe limfocitele B, celule care, atunci când se înmulțesc necontrolat, duc la leucemii și limfoame.
Avantajul principal al terapiei CAR-T constă în personalizarea ei, dar tocmai acest aspect o face și dificil de implementat pe scară largă. Procesul necesită laboratoare specializate, echipe de înaltă calificare și o coordonare perfectă între clinică și unitățile de producție. În plus, chimioterapia de limfodepleție, necesară pentru pregătirea pacientului, îl expune pe acesta riscului de infecții severe.
Chiar și așa, terapia a oferit remisiuni pe termen lung și prelungirea supraviețuirii în tipuri de cancer anterior considerate fără opțiuni. Cu toate acestea, aplicarea ei în tumorile solide și în sistemele de sănătate cu resurse mai limitate rămâne un deziderat încă neatins.
Terapia produsă chiar de corpul pacientului
În studiul condus de cercetătorii de la Stanford, a fost propusă o abordare complet nouă: generarea celulelor CAR-T in vivo, adică direct în organism, folosind nanoparticule lipidice pentru a livra ARNm în celulele T.
Cercetătorii au încorporat două seturi de instrucțiuni genetice în nanoparticulele lipidice: unul care codifică receptorul CAR specific pentru CD19 și un al doilea care codifică o proteină modificată ce poate fi detectată prin PET (tomografie cu emisie de pozitroni). Astfel, procesul poate fi monitorizat în timp real.
Pentru a direcționa livrarea exact către celulele T, suprafața nanoparticulelor a fost marcată cu un anticorp care se leagă de proteina CD5, prezentă aproape exclusiv pe limfocitele T. Odată intrate în celulă, nanoparticulele eliberează ARNm, care determină celula să producă receptorul CAR pe suprafața sa.
Rezultatele au fost remarcabile. La șoarecii cu limfom B, după câteva doze, tumorile au fost eradicate în 75% dintre cazuri, iar la ceilalți șoareci, creșterea tumorală a fost controlată. În plus, nu a fost necesară nicio precondiționare imunosupresoare, și nu au fost observate efecte adverse sau toxicitate, chiar și după 18 doze repetate.
Această metodă a generat aproximativ 3 milioane de celule CAR-T per animal, o cantitate similară cu cea utilizată la pacienți în terapiile clasice. În condiții de laborator, 11% dintre celulele T au început să exprime receptorul CAR în mai puțin de 24 de ore, demonstrând eficiență rapidă și clară în distrugerea celulelor canceroase.
Implicațiile studiului
Terapia CAR-T ar putea deveni mult mai rapidă, accesibilă și sigură. Eliminând nevoia de procesare externă, timpul de la diagnostic la tratament s-ar putea reduce semnificativ. Costurile, la rândul lor, ar putea scădea considerabil, făcând terapia fezabilă chiar și în spitale fără infrastructură avansată.
Un alt avantaj cheie este posibilitatea de administrare repetată. Spre deosebire de terapiile actuale cu celule CAR-T, care presupun o singură administrare, metoda cu ARNm permite reaprovizionarea constantă a organismului cu celule imune modificate, oferind un control mai bun asupra duratei și intensității tratamentului.
Monitorizarea în timp real prin PET adaugă o dimensiune nouă: medicii pot vedea dacă tratamentul ajunge la destinație, dacă celulele ajung la tumori și cât timp rămân active. Această transparență poate duce la ajustări rapide și personalizate ale tratamentului.
Desigur, rămân întrebări. Va funcționa la fel de bine la oameni? Va putea fi eficientă această strategie în tumorile solide, care sunt adesea mai rezistente la imunoterapie? Ce răspuns va avea sistemul imunitar la administrările repetate de ARNm?
Răspunsurile vor veni doar prin studii clinice, dar direcția este clară. Dacă se confirmă la oameni, această terapie ar putea deschide o nouă eră în oncologie, în care tratamentele personalizate nu mai sunt un lux, ci o normă accesibilă.
Inițial, terapia CAR-T a fost privită ca un tratament de ultimă instanță, rezervat cazurilor severe și centrelor de excelență. Dar cu inovația propusă de echipa de la Stanford, acest model ar putea fi înlocuit de unul scalabil, eficient și adaptabil. Ceea ce părea cândva imposibil, programarea organismului să se vindece singur cu ajutorul unor mesaje genetice, devine tot mai aproape de realitate. De la o terapie complexă și inaccesibilă la una injectabilă, repetabilă și precisă, CAR-T s-ar putea transforma dintr-o soluție rară într-un tratament standard, disponibil pe scară largă.