STUDIU. TMB-H se corelează cu răspunsul la imunoterapia cu inhibitori ai punctelor de control doar pentru anumite tipuri de tumori solide




Încărcătura ridicată a mutațiilor tumorale (TMB-H, high tumor mutation burden) nu reprezintă un biomarker universal care poate prezice răspunsul la imunoterapia cu inhibitorii punctelor de control (ICB, immune checkpoint blockade) la pacienții cu tumori solide, conform unui studiu publicat în Annals of Oncology. TMB-H a fost utilizat cu succes ca biomarker predictiv doar într-un subgrup al populației incluse în studiu: tipurile de cancer în care numărul de limfocite T CD8 pozitive (CD8+) se corelează cu TMB-H. În cazul altor categorii de tumori, nu a fost identificată o asociere cu rezultate favorabile în urma administrării ICB.

TMB-H constă în prezența unei rate ridicate a mutațiilor genetice la nivelul unei tumori. Pentru a clasifica o tumoră în această categorie este necesar ca numărul de mutații/megabaze de ADN să fie peste 10. Aceste modificări genetice sunt determinate prin secvențierea țintită de tip FoundationOne CDx.

abonare

Prezența a numeroase gene cu mutații în celulele canceroase determină producția unor proteine modificate, care funcționează drept neoantigene și sunt recunoscute de către sistemul imun ca substanțe străine. Presupunerea că o povară ridicată a mutațiilor tumorale se asociază cu o imunogenicitate ridicată stă la baza propunerii TMB-H drept marker pentru predicția răspunsului la imunoterapia cu ICB.

Daniel J. McGrail, prim autor al studiului, a publicat în 2018 în Nature Communications rezultatele unor cercetări prin care a demonstrat că în anumite tumori, precum melanomul, cancerul pulmonar și carcinomul de vezică urinară, numărul de celule T CD8+ care infiltrează tumora se corelează pozitiv cu nivelul de neoantigene. În cancerul mamar, prostatic și gliom nu a fost identificată o corelație între numărul de limfocite T CD8+ și încărcătura de neoantigene. Aceste rezultate au stat la baza studiului care investighează utilizarea TMB-H ca biomarker în tumorile solide.

Datele a 10.000 de pacienți din Atlasul Genomului Cancerului (The Cancer Genome Atlas) cu 31 de tipuri diferite de cancer au fost utilizate în studiu. Au fost comparate metodele folosite pentru a determina povara mutațiilor tumorii și au fost identificate corelațiile dintre cantitatea de neoantigene și infiltrarea tumorală cu limfocitele T CD8+. Tumorile au fost împărțite în două subgrupuri, în funcție de existența corelației dintre abundența neoantigenelor și infiltrarea cu celule T CD8+ a tumorii.  Asocierile TMB-H cu rezultatele terapiei cu ICB au fost analizate prin determinarea ratei de răspuns obiective (ORR) și supraviețuirii generale (OS).

Principalele rezultate ale studiului au fost:

  • în tumorile în care nivelul de celule T CD8+ s-a corelat pozitiv cu cantitatea de neoantigene, ORR a fost de 39,8% în urma tratamentului cu ICB;
  • în cancerele în care nu a fost identificată o corelație între numărul de limfocite T CD8+ și încărcătura de neoantigene, ORR a fost de 15,3% în urma administrării terapiei cu ICB;
  • evaluarea numărului de mutații prezente la nivelul tumorii cu ajutorul unor teste care investighează o serie de gene asociate cu cancerul supraestimează TMB, în comparație cu secvențierea întregului exom.

Concluzia studiului publicat în Annals of Oncology este că TMB-H nu poate reprezenta un biomarker universal pentru a prezice răspunsul la imunoterapia cu inhibitorii punctelor de control, însă poate constitui o opțiune pentru anumite tipuri de cancer.

Despre inhibitorii punctelor de control

Proteinele de tip puncte de control (checkpoints) au rolul de a preveni apariția unui răspuns imun exagerat, care nu este benefic organismului, însă pot să scadă eficiența sistemului imun în eliminarea celulelor maligne. Terapiile cu inhibitori ai punctelor de control funcționează prin blocarea acestor proteine, ceea ce rezultă într-o creștere a capacității limfocitelor T de a distruge celulele tumorale.

Pembrolizumab (Keytruda) reprezintă o imunoterapie prin inhibarea punctelor de control. Acționează prin blocarea unei proteine de pe suprafața limfocitelor T, PD-1 (programmed cell death protein 1), ceea ce amplifică eficiența acestora de a identifica și elimina celulele canceroase.

Keytruda a obținut aprobarea U.S. Food and Drug Administration (FDA) pentru administrarea la pacienții cu tumori solide nerezecabile sau metastatice, TMB-H, în cazul cărora terapiile anterioare nu au fost eficiente și nu sunt disponibile tratamente alternative. FDA a aprobat și FoundationOne CDx ca test de diagnostic de însoțire pentru pembrolizumab. Prin această metodă bazată pe secvențierea de nouă generație, validată clinic și analitic pentru toate tumorile solide, sunt profilate mutații sinonime și non-sinonime din 324 de gene asociate cu cancerul. Testul de diagnostic FoundationOne CDx utilizează ADN-ul izolat din țesutul tumoral pentru a detecta modificări genetice, precum substituțiile, inserțiile, delețiile, alterațiile numărului de copii, rearanjamente genice, instabilitatea microsatelitară și pentru a determina povara mutațiilor tumorale.

Citește și: