Podcast #VociCuAutoritate COVID-19
Podcast #VociCuAutoritate COVID-19

#ACC20. Utilizarea testării genetice în ghidarea terapiei antiplachetare post-PCI, asociată cu o reducere de peste 30% a evenimentelor cardiovasculare majore

mm
11 Apr 2020
1531 Views

Beneficiile alegerii unei terapii personalizate devin tot mai evidente în din ce în ce mai multe specialități medicale. Cardiologia nu face excepție și, deși numărul de medicamente din acest domeniu nu cunoasțe un avans impresionant, așa cum se întâmplă spre exemplu în cazul oncologiei, s-a observat că există un răspuns diferit al fiecărui individ la anumite medicamente. Acest lucru face subiectul farmacogeneticii, o parte importantă a medicinei personalizate, și vedem tot mai multe studii care integrează profilul farmacogenetic al fiecărui pacient în ghidarea diferitelor strategii de tratament.

Evaluarea rezistenței genetice la tratamentul cu clopidogrel este una din temele aflate în cercetare în ultimii ani și de curând a fost finalizat cel mai mare studiu care a testat utilitatea clinică a testării genetice în scopul  ghidării terapiei antitrombotice la pacienții supuși PCI (angioplastie coronariană percutană).

abonare

La pacienții care au primit tratament ales în funcție de profilul genetic, în comparație cu pacienții care au primit tratament standard, principalele date arată o reducere cu:

  • 34% a evenimentelor cardiovasculare majore în primul an de la intervenție;
  • 79% a ratei de apariție a evenimentelor în primele 3 luni de tratament.

Acestea sunt rezultatele studiul TAILOR-PCI, prezentat în cadrul Congresului Colegiului American de Cardiologie/Congresul Mondial de Cardiologie 2020.

Astfel, utilitatea clinică a testării genetice în vederea ghidării terapiei antiagregante plachetare la pacienții supuși PCI a ratat obiectivul principal prestabilit, de reducere cu 50% a evenimentelor cardiovasculare majore în primul an.

„Deși aceste rezultate sunt mai slabe decât ne-am fi așteptat, acestea oferă totuși argumente în favoarea terapiei ghidate genetic, cu aproximativ o treime mai puține evenimente la pacienții la care s-a optat pentru acest tip de strategie”, a declarat Dr. Naveen L. Pereira, Profesor în Medicină la Clinica Mayo din Rochester, Minnesota și co-investigator principal al studiului.

Potențialul beneficiu al ghidării terapiei cu ajutorul genotipării pare să fie maxim în primele 3 luni post-PCI în reducerea evenimentelor ischemice multiple.

De asemenea, analiza ad-hoc a datelor după 3 luni de tratament a fost în mod particular interesantă: „Această perioadă imediat post-PCI comportă un risc deosebit de crescut de apariție a efectelor adverse. Știm că terapia cu medicamente antiplachetare este critică în primele 3 luni după efectuarea PCI, iar descoperirile noastre sugerează beneficiile terapiei ghidate genetic în această perioadă de risc crescut“, a mai menționat Dr. Naveen L. Pereira.

Cum poate varia răspunsul pacienților la tratamentul cu clopidogrel?

Clopidogrelul este un medicament antiagregant plachetar, antagonist al receptorului plachetar P2Y12, indicat în asociere cu aspirina (dubla terapie antiagregantă plachetară) la pacienții adulți cu sindrom coronarian acut supuși implantării de stent, prin intervenție coronariană percutană.

Acesta este un pro-medicament, metabolizat în special la nivel hepatic, iar izoenzima CYP2C19 a citocromului P450 joacă un rol foarte important în transformarea sa în forma activă.

metabolism clopidogrel promedicament activat hepatic antiagregare plachetară

Metabolismul clopidogrelului (pro-medicament). Absorbția intestinală este urmată în mare parte (85%) de metabolizarea în compuși inactivi, restul de 15% fiind activat cu ajutorul diferitelor izoenzime ale citocromului P450 în metaboliți activi. Acești metaboliți inhibă selectiv și ireversibil legarea ADP de receptorul plachetar P2Y12, inhibând astfel agregarea plachetară. Sursa NEJM

Astfel, eficacitatea clopidogrelului depinde de conversia sa în metabolitul activ, care se realizează la nivel hepatic de către izoenzima CYP2C19. Anumite defecte ale CYP2C19 pot reduce abilitatea de activare a acestui medicament, determinând un răspuns slab la tratament.

Alela normală în populație este considerată CYP2C19*1, fiind asociată cu o activitate enzimatică normală. S-a demonstrat că persoanele la care se identifică variante genetice cu pierdere a funcției genei CYP2C19, în special purtători ai mutației CYP2C19*2 și CYP2C19*3, au o capacitate enzimatică insuficientă în metabolizarea clopidogrelului și un răspuns scăzut la terapia antiplachetară cu clopidogrel.

algoritm tratament antiagregant conform rezultatelor genotipării CYP2C19

Algoritmul de alegere al medicației antiagregante plachetare conform rezultatelor genotipării CYP2C19. Sursa

Ticagrelorul, pe de altă parte, este tot un agent antiagregant plachetar, dar independent de enzima CYP2C19, astfel că, la pacienții care metabolizează slab clopidogrelul au fost recomandate medicamente alternative precum ticagrelor pentru utilizare ca agent anti-plachetar după PCI.

Despre studiul TAILOR-PCI

Studiul TAILOR-PCI a inclus aproximativ 5.300 pacienți din peste 40 de centre din SUA, Canada, Mexic și Coreea de Sud, cu sindrom coronarian acut sau boală coronariană stabilă, eligibili pentru PCI. În urma realizării PCI cu stentare, pacienții au fost împărțiți, în mod aleator, în două grupuri. Primul grup a fost testat genetic în vederea identificării variantelor alelice asociate cu alterarea activitatii enzimatice a CYP2C19, care ar conduce la un răspuns slab la clopidogrel. Cel de-al doilea grup de pacienți a primit tratament standard (clopidogrel), fără testare genetică în prealabil.

35% dintre pacienții testați au prezentat variantele genetice asociate cu metabolizarea slabă sau insuficientă a clopidogrelului și astfel li s-a prescris tratament cu ticagrelor, ceilalți urmând tratament standard.

  • Obiectivul principal a fost umărirea apariției evenimentelor cardiovasculare majore (infarct miocardic și AVC non-fatale, mortalitate cardiovasculară, ischemie severă recurentă și tromboză de stent) la un an de la PCI, planul prestabilit la proiectarea studiului fiind de reducere cu 50% a acestor evenimente;
  • Obiectivul secundar – evaluarea sângerărilor minore sau majore, la un an de la PCI, utilizând criteriile TIMI.

Evenimetele cardiovasculare au apărut la 4% dintre pacienții din grupul cu terapia ghidată de testarea genetică, în comparație cu 5,9% dintre pacienții din grupul de control, tratați convențional.

rezultatele studiului TAILOR-PCI

Sursa: facebook.com @spartanbioscience

Dr. Roxana Mehran, de la spitalul Mount Sinai din New York, participantă la discuțiile privind acest studiu, a declarat că aceste rezultate sunt suficiente clinic pentru a utiliza genotiparea în vederea ghidării terapiei:

„Studiul evidențiază o reducere absolută de 1,8% și relativă de 34% a evenimentelor cardiovasculare. Pentru mine acest studiu arată că este benefic să utilizăm testarea genetică în alegerea terapiei antiplachetare”, a declarat aceasta.

Un alt comentator, Dr. Patrick O’Gara, de la Spitalul Brigham and Women, Boston, Massachusetts, a descris TAILOR-PCI drept un „studiu grozav”, alături de studiul prezentat anul trecut care arată că tratamentul cu clopidogrel ghidat de genotipare a fost non-inferior celui cu ticagrelor/prasugrel la pacienții cu STEMI.

„Mi-ar plăcea ca oamenii să nu se concentreze asupra faptului că obiectivul primar nu a fost atins procentual și sper că o să fie luată în considerare mai degrabă imaginea de ansamblu a genotipării, care să devină mai disponibilă și mai accesibilă pentru a informa decizia clinică. Nu trebuie să ignorăm acest potențial”, a adăugat Dr. Patrick O’Gara.

În ceea ce privește obiectivul secundar al studiului, nu s-au înregistrat diferențe semnificative între cele două grupuri de terapie în ceea ce privește sângerările majore și minore, iar rezultatele nu au variat în diverse subgrupuri ale studiului, incluzând etnicitatea și rasa.

Întrebat cum influențează aceste rezultate practica medicală, Dr. Pereira a declarat că speră ca aceastea să se schimbe în favoarea includerii genotipării în protocolul de tratament.

„Am stabilit un standard foarte ridicat în încercarea de a realiza o reducere de 50% a evenimentelor, dar am văzut o reducere de doar 34%. Sper ca oamenii să acorde atenție acestui lucru. Nu sunt sigur ce se va întâmpla cu ghidurile, dar cred că dacă medicii ar dispune de informațiile genetice privind metabolizarea clopidogrelului, ar prefera schimbarea terapiei la pacientul confirmat cu pierdere a funcției genei.

Când studiul TAILOR-PCI a fost formulat în 2012, în jur de 10 până la 12% dintre pacienții stentați dezvoltau evenimente majore. În timpul studiului însă, utilizarea stenturilor farmacologic active și a altor tratamente a redus rata de evenimente cardiovasculare și a făcut ca obiectivul primar al studiului să fie mai dificil de atins” – Dr. Pereira.

Sunt planificate analize de rentabilitate a terapiei ghidate genetic pe baza acestor date și de asemenea se va continua urmărirea pe termen lung a pacienților.

Citește și: