#EADV2019. Prof. Dr. Richard Langley: ”În ultimii 15 ani avem 11 medicamente aprobate pentru psoriazis care anunță noi orizonturi în controlul bolii”
În ultimii 30 de ani, pacienții cu psoriazis au fost tratați cu fototerapie și terapii sistemice precum metotrexat, ciclosporină sau biologice anti-TNF. Cu toate acestea, mulți pacienți care primesc aceste tratamente nu obțin un control optim al afecțiunii. Descoperirea rolului interleukinelor 23 (IL-23) și 17 (Il-17) în mecanismele bolii au condus la schimbări importante și permit ca până la 80-90% dintre pacienți să atingă ținte terapeutice superioare.
Scopul tratamentului este obținerea unor rate înalte de remisiune, astfel încât pacienții pot avea șansa la o calitate a vieții normală. Inhibitorii Il-23 pot transforma managementul psoriazisului și anunță un nou orizont în controlul bolii. Aceasta a fost tema evenimentului „Embracing a new horizon in psoriazis care”, organizat la Madrid, în cadrul Congresului Academiei Europene de Dermatologie (EADV2019).
În ultimul deceniu s-au acumulat dovezi științifice asupra eficacității noilor medicamente biologice țintite pe citokine specifice implicate în psoriazis și noi molecule au fost aprobate. Prof. Dr. Richard Langley din Halifax, Canada a prezentat progresele înregistrate până în prezent și cele mai importante rezultate din studiile clinice.
Psoriazisul este o boală inflamatorie cronică, în care sunt implicate mecanisme patogenice complexe. Interacțiunea dintre factorii genetici, de mediu precum și componente ale imunității înnăscute și dobândite conduc la proliferarea anormală a keratinocitelor și apariția leziunilor psoriazice. Heterogenitatea bolii sugerează că abordarea terapeutică trebuie să se bazeze pe mai multe aspecte care să includă fenotipul pacientului și să ia în considerare așteptările acestuia.
„Medicamentele precum metotrexatul și ciclosporina au funcționat la unii pacienți dar determină efecte adverse, toxicități de organ și sunt necesare multe analize ca să vedem cum afectează aceste medicamente organismul. ” – Prof. Langley
Pe măsură ce mecanismele au început să fie elucidate, rolul unor citokine cheie a ajuns în prim-plan. Datorită apariției medicamentelor biologice și noilor agenți cu acțiune țintită, atingerea unei remisiuni complete a manifestărilor cutanate este un obiectiv realist pentru aproape toți pacienții. IL-23 reprezintă probabil una dintre cele mai importante citokine implicate în procesul inflamator care conduce la apariția psoriazisului.
S-au acumulat dovezi științifice în ultimii 10 ani care susțin eficacitatea inhibitorilor IL23
„Înainte de 2004, timp de peste 50 ani erau utilizați trei agenți sistemici – metotrexatul, ciclosporina, retinoizii. În ultimii 15 ani avem 11 medicamente noi pentru psoriazis și încă două așteaptă aprobarea. Lucrurile devin complexe. Trebuie să luăm decizii practice în legătură cu tratamentul. Ce este mai important pentru medici? Ce este mai important pentru pacienți?” – Prof. Richard Langley
În acest context, nu se poate spune că există un anumit medicament care este indicat pentru toți pacienții sau o clasă mai bună decât alta. Dr. Langley atrage atenția asupra importanței individualizării tratamentului – „ E o decizie complexă. Trebuie să luăm în considerare elemente precum fiziopatologia, alegerile pacientului”
10 studii clinice care au dus la aprobarea medicamentelor au fost analizate în cadrul simpozionului de la Madrid
Ce dovezi aduc noile medicamente versus standardul actual?
„Acum 5 ani, adalimumab și ustekinumab erau principalele medicamente pe care le foloseam. Astăzi, cu noii agenți anti-IL23, vorbim de rezultate care depășesc ustekinumabul, medicamentul care avea cele mai bune date referitoare la durabilitate pe care le-am văzut în registre. Eficacitatea e superioară în cazul medicamentelor anti Il-23 la toate momentele evaluate în timp. De asemenea, observăm că în cazul ustekinumab revin leziunile psoriazice, aproape de momentul în care e nevoie de o nouă doză. Pentru risankizumab răspunsul se menține” – Prof. Langley
O analiză a studiilor Ultimma 1 și 2 demonstrează că în cazul risankizumab se obține un răspuns rapid, înalt, care se mențin până la 52 de săptămâni. Majoritatea pacienților tratați cu risankizumab care au atins PASI 90 și PASI 100 la săptămâna 16 mențin răspunsul la un an.
Se observă separarea curbelor de la primele săptămâni.
IMMhance
Risankizumab a demonstrat efecte susținute în timp și în studiul IMMhance. În studiu au fost incluși pacienți care au obținut un scor PGA care sugera clearance complet la 28 de săptămâni. Aceștia fie au continuat cu risankizumab, fie au primit placebo. Dintre cei care au continuat cu risankizumab, răspunsul se menține la 2 ani, 73% dintre pacienți ating PASI 100.
Risankizumab versus adalimumab
Risankizumab a demonstrat superioritatea față de adalimumab pentru pacienții cu psoriazis moderat sau sever, în studiul Immvent. La 44 de săptămâni:.
- 66% dintre pacienții tratați cu risankizumab ating PASI 90 versus 21% în cazul celor tratați cu adalimumab
- 40% dintre pacienții tratați cu risankizumab ating PASI 100 versus 7% în cazul adalimumab
Vor răspunde la fel pacienții obezi? Cum răspund pacienți tratați anterior cu alte biologice?
„Pacienții care mă îngrijorează sunt cei de 140 – 150 de kilograme. Acolo vedem diferența fata de vechile biologice. În ceea ce privește vârsta nu sunt diferențe. Risankizumab se caracterizează prin robustețea răspunsului. Nu funcționează selectiv într-o populație, ci este eficient pentru o varietate de pacienți”
Studiile de fază 3 au demonstrat că risankizumab determină rezultate superioare față de placebo, adalimumab și ustekinumab la săptămânile 16, 44, 52, la pacienții cu psoriazis moderat și sever.
Studiul Limitless a evaluat eficaciatea pe termen lung a continuării tratamentului cu cu risankizumab și a inclus pacienți din studiile UltIMMa-1,2 și IMMvent. Datele prezentate în cadrul congresului din studiul extins Limitless sugerează că la săptămâna 136 (2 ani și jumătate), majoritatea pacienților care continuă tratamentul cu risankizumab mențin răspunsul, cei mai mulți pacienți rămân în studiu. Rezultatele susțin eficiența în timp a tratamentului.
Guselkumab versus adalimumab
Studiul VOYAGE a comparat guselkumab cu adalimumab și a demonstrat superioritatea inhibitorului Il-23. Rezultatele privind eficacitatea guselkumab au fost semnificative statistic, răspunsul a fost rapid și durabil.
- 73% dintre pacienți ating PASI 90 cu guselkumab
- În cazul adalimumab, se pierde eficacitatea în timp după 48 de săptămâni.
ECLIPSE este primul studiu care a comparat agenții anti Il-17 (secukinumab) versus Il-23 (risankizumab).
În cazul secukinumab se observă instalarea mai rapidă a răspunsului, în primele 12 săptămâni, însă, între săptămânile 12-16 se observă inversarea curbelor.
- 84% dintre cei tratați cu risankizumab obțin PASI 90 la săptămâna 48 versus 70% în cazul secukinumab
Adevăratul risc este acela de a nu fi tratat
„Uitându-ne la beneficii și riscuri trebuie să punem lucrurile în context. Balanța risc – beneficiu e favorabilă. Le explic întotdeauna riscurile pacienților dar mereu le spun de riscul de a nu fi tratat. Pacienții vin pentru că se simt rău, nefericiți nu fac lucrurile pe care și le doresc. Adevăratul risc este acela de a nu fi tratat ” – Prof. Langley
Inhibitorii Il-23 aduc în plus dimensiunea timpului
Prof. Wolf-Henning Boehncke a explicat în cadrul simpozionului modul în care a evoluat înțelegerea mecanismelor bolii și rolul IL-23 în patogeneză.
„Cercetările ne-au dus spre medicamente mai eficiente fără să fie nevoie să facem compromisuri pentru siguranță. Există o specificitate ale celulelor sistemului imun adaptativ. Celulele nu sunt doar proinflamatorii sunt și antiinflamatorii. Dacă traducem această înțelegere asupra patogenezei psoriazisului vedem rolul IL – 23 și IL – 17.”
Psoriazisul este caracterizat printr-o creștere a activității limfocitelor T helper care determină inflamație, activarea și supraproducția de keratinocite ceea ce conduce la formarea plăcilor psoriazice. IL-23 este o citokină cu rol reglator produsă de celulele prezentatoare de antigen, a cărei funcție normală este stimularea diferențierii și activării limfocitelor T helper 17. Acest tip de limfocit este implicat în răspunsul imun dobândit, în apărarea antiinfecțioasă la nivelul pielii și mucoaselor.
Il-23 este alcătuit din două unități moleculare p19 și p40, ambele pot fi țintite dar doar p19 influențează specific Il-23. Ustekinumab este un medicament biologic ce funcționează prin inhibarea subunității p40 și blochează atât Il-12 cât și Il-23. Cercetările recente se concentrează asupra efectelor inhibării specifice a Il-23 prin p19. La pacienții cu psoriazis, producția excesivă a Il-23 conduce la acumularea excesivă de limfocite Th17. Astfel keratinocitele proliferează, se produc în cascadă alte citokine pro-inflamatorii și se acumulează neutrofile.
„A apărut ideea de a diferenția între citokinele cu rol efector și cele reglatoare. Citokinele efectorii au un efect direct pe care îl vedem rapid. Il-23 influențează dezvoltarea celulelor care produc apoi mediatori efectori. Astfel, profilul respectivului medicament e diferit. Dacă elimini efectorul direct ar trebui să ai un debut mai rapid dar dacă îl oprești nu va dura la fel de mult. Și vedem aceste diferențe în studiile clinice ” – Prof. Wolf-Henning Boehncke
Risankizumab, guselkumab și tildrakizumab sunt diferite în ceea ce privește timpul de înjumătățirea, afinitatea pentru Il-23, potența.
„Caracteristicile biochimice ale medicamentelor de pe piață sunt diferite. Acest fenomen se explică prin locul în care se legă la citokină, iar consecințele sunt variabile. Cred că inhibitorii IL-23 aduc în plus dimensiunea timpului, eficacitate și răspuns de durată. Putem discuta deja ceea ce discută reumatologii de ceva timp. Putem să ne reconfigurăm scopurile, să discutăm despre modul în care definim remisiunea, pentru că putem obține rezultate foarte bune cu noile opțiuni disponibile” – Prof. Boehncke
Citește și
- #EADV2019. Prof. Dr. Kristian Reich: „Ne aflăm la începutul unei noi ere în tratamentul dermatitei atopice”
- #EADV2019. INTERVIU. Dr. Melinda Gooderham: „Mulți pacienți cu psoriazis nu știu că o remisiune completă a leziunilor cutanate este posibilă astăzi”
- #EADV19. Abrocitinib dovedește eficiență crescută în remiterea leziunilor cutanate și a pruritului în dermatita atopică