Podcast #VociCuAutoritate COVID-19
Podcast #VociCuAutoritate COVID-19

#EAS2020. Evinacumab scade semnificativ LDL-colesterolul la pacienții cu hipercolesterolemie familială homozigotă, inclusiv la cei care au activitate minimă sau absentă a receptorului LDL

mm
15 Oct 2020
128 Views

Se estimează că 20% dintre pacienții care au suferit un infarct miocardic înainte de vârsta de 45 de ani sunt afectați, de fapt, de hipercolesterolemie familială (HF). Ghidurile europene actuale recomandă tratament intensiv cu scheme combinate care să permită scăderea LDL-colesterolului pentru pacienții la risc foarte înalt, cum este cazul HF. În ciuda creșterii numărului de opțiuni terapeutice în ultimii ani pentru HF, persoanele care au forma homozigotă a bolii au un răspuns mai slab, sau nu răspund la terapia hipolipemiantă standard cu statine și inhibitori PCSK9.

Cele mai recente date din studiul de fază 3 ELIPSE au fost prezentate în cadrul congresului anual EAS (European Atherosclerosis Society), desfășurat anul acesta în format digital, arătând efectele unui nou tip de anticorp monclonal, evinacumab, care are ca țintă proteina ANGPTL3 și poate reduce LDL-colesterolul independent de funcția receptorului LDL. O subanaliză care a inclus 10 pacienți cu activitate a receptorului de sub 2% arată că se poate obține o reducere chiar mai mare de 72% versus placebo.

abonare

Cele mai frecvente anomalii genetice în HF apar la nivelul receptorului pentru LDL-C (LDLR), unde se cunosc peste 1500 de mutații diferite. Atunci când receptorul are o activitatea crescută, nivelul plasmatic de LDL-C scade. La homozigoți activitatea LDLR este sub 2%, pe când la heterozigoți poate ajunge până la 25%. Alte mutații afectează apolipoproteina B (apoB), din structura LDL-colesterolului, împiedicând legarea de receptor, sau implică enzima proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9).

Mutațiile la nivelul genei pentru receptorul LDL pot fi grupate în 6 clase, în funcție de mecanismele celulare care sunt influențate de anomalia genetică. Mutațiile de clasa 1 includ alele nefuncționale care determină lipsa de sinteză a receptorului. Sunt cele mai frecvente mutații în acest locus. În cazul celorlalte 5 clase, receptorul este sintetizat normal dar funcția acestuia e alterată în diferite moduri. Toate medicamentele utilizate în tratamentul HF homozigote, cu excepția aferezei, implică un mecanism care depinde de funcția receptorului LDL.

La pacienții cu risc foarte înalt, la care nu se atinge ținta terapeutică prin doze maxime tolerate de statine și ezetimib, se recomandă introducerea unui inhibitor PCSK9, o nouă clasă de terapii biologice. Aceștia aduc o scădere suplimentară de 60% față de cea obținută prin statine, prin inhibarea PCSK9, o proenzimă care facilitează degradarea receptorilor pentru LDL-C de la nivel hepatic. Astfel se permite „reciclarea” LDLR. Inhibarea PCSK9 depinde, însă, de activitatea reziduală a receptorului LDL.

Studiul ELIPSE

56 de pacienți cu hipercolesterolemie familială homozigotă cu vârste mai mari de 12 ani au fost incluși în studiul randomizat, dublu orb ELIPSE. Majoritatea pacienților incluși în studiu aveau vârsta de peste 30 de ani și aveau deja boală cardiovasculară instalată. Aceștia primeau dozele maxime de tratamente hipolipemiante standard și erau stabili din punct de vedere clinic. Au fost randomizați pentru a primi evinacumab sau placebo, intravenos, o odată la 4 săptămâni, timp de 24 de săptămâni.

Primele date din studiul ELIPSE au fost prezentate cu ocazia Congresului Colegiului American de Cardiologie (ACC 2020) și publicate în New England Journal of Medicine. Acestea arătau o diferență de 49% între reducerea LDL-colesterolului cu ajutorul evinacumab versus placebo.

Analiza post-hoc prezentată în cadrul Congresului EAS a inclus 10 pacienți cu activitate reziduală a receptorului LDL de sub 2%. Nouă dintre aceștia primeau statine, nouă ezetimib iar 6 pacienți se aflau sub tratament cu cel puțin 3 medicamente hipolipemiante.

  • La 24 de săptămâni, evinacumab a determinat o reducere de 53,5% a LDL-c. La pacienții din grupul placebo s-a înregistrat o creștere de 18% a valorilor LDL-c.
  • Reducerea LDL-c obținută cu ajutorul evinacumab s-a observat după 4 săptămâni și s-a menținut pe durata studiului.

Studiul este limitat de perioada scurtă de urmărire și numărul mic de pacienți. Cu toate acestea, sunt în desfășurare trialuri care urmăresc efectul pe termen lung al medicamentului precum și profilul de siguranță.

Cum funcționează evinacumab?

Proteina ANGPTL3 este exprimată la nivelul ficatului și este implicată în inhibarea activității lipoprotein lipazei și lipazei endoteliale, cu implicații în metabolismul lipoproteinelor. S-a observat că persoanele care au mutații cu pierdere de funcție la nivelul genei ANGPTL3 prezintă valori scăzute ale trigliceridelor și colesterolului.

Evinacumab este un anticorp monoclonal care blochează ANGPTL3 și permite reducerea trigliceridelor și LDL-colesterolului.

Evinacumab, mecanism de acțiune

ANGPTL3 influențează valorile plasmatice ale trigliceridelor prin inhibarea lipoprotein lipazei, influențează metabolismul HDL-colesterolului și asamblarea VLDL la nivel hepatic. Sursa foto Journal of Clinical Medicine

Evinacumb a primit statutut de medicament inovator din partea FDA în 2017 și este în prezent evaluat de agenția americană pentru tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote, așteptându-se o decizie finală în februarie 2021.

Urmăriți în videoclipul de mai jos o ediție specială a emisiunii Raportul de Gardă LIVE dedicată Hipercolesterolemiei Familiale, unul dintre subiectele capitolului ReGândim Medicina din Raportul anual „State of Innovation”, realizat de InoMed:

Citește și: