#ASCO22. Progrese în ţintirea terapeutică a mutaţiilor KRAS pentru pacienţii cu cancer pulmonar non-microcelular




Deşi mutațiile genei KRAS sunt implicate în dezvoltarea şi progresia unui sfert dintre cazurile de cancer, identificarea unor agenţi terapeutici pentru neoplasmele care prezintă acest biomarker a fost limitată de apariţia rezistenţei la tratament, toxicitatea ridicată a potenţialelor medicamente ţintite şi de structura particulară a proteinei codificate. Studiile prezentate în cadrul ASCO 2022 au relevat rezultate promiţătoare pentru tratamentul pacienţilor cu NSCLC, status KRAS mutant:

    • Țintirea simultană a mai multor variante ale genei KRAS printr-o schemă de tratament combinată, demonstrează un profil bun de siguranță într-un studiu de fază I
    • Adagrasib demonstrează regresia metastazelor de la nivel cerebral, la pacienții cu cancer pulmonar non-microcelular avansat KRAS G12C, netratați anterior
    • O analiză realizată de FDA a arătat că pacienţii cu NCSLC KRAS+ pot primi în prima linie de tratament  imunoterapie cu inhibitori ai punctelor de control, alături de chimioterapie

În prezent, unica terapie autorizată în SUA și UE care se adresează mutaţiilor KRAS este sotorasib, un medicament care ţinteşte o singură variantă KRAS: G12C. Doar 13% dintre pacienţii cu cancer pulmonar non-microcelular au această mutaţie prezentă. Identificarea unor noi metode de ţintire a diverselor mutaţii ale genei KRAS reprezintă o direcție de cercetare importantă în oncologie, susţinută de frecvenţa ridicată a acestor modificări în neoplazii şi de implicarea bine stabilită în dezvoltarea şi progresia tumorală. Rezultatele prezentate în cadrul ASCO reprezintă progrese considerabile în acest sens.

abonare
ASCO 2022 Chicago
Sursa foto – ASCO

Țintirea simultană a mai multor variante ale genei KRAS printr-o schemă de tratament combinată, profil bun de siguranță într-un studiu de fază I

VS-6766 şi everolimus sunt agenţi terapeutici care blochează efectele KRAS prin ţintirea a două căi intracelulare (MAPK şi PI3K) implicate în creşterea tumorală determinată de această genă modificată. Astfel, utilizarea lor simultană poate avea efect asupra unor tipuri diverse de mutaţii şi, totodată, să întârzie apariţia rezistenţei la terapie şi să prevină progresia bolii.

Combinaţia terapeutică a fost administrată în cadrul unui  studiu clinic de fază I unui grup de 28 de pacienţi cu cancer pulmonar non-microcelular avansat, cancer ovarian şi cancer tiroidian. Pacienţii incluşi în studiu au primit anterior diverse terapii pentru cancer, inclusiv chimioterapie şi imunoterapie, la care nu au mai răspuns din cauza dezvoltării rezistenţei la tratament. Acest studiu a fost condus de către ICR (The Institute of Cancer Research, Londra) şi Royal Marsden NSH Foundation Trust.

Ţintirea diverselor variante KRAS nu a avut succes anterior din cauza efectelor adverse serioase. Studiul prezentat în cadrul ASCO 2022 utilizează o metodă de dozare inovativă, care limitează toxicitatea: administrarea terapiei combinate de două ori pe săptămână timp de 3 săptămâni, urmată de o pauză de o săptămână.

La aceşti pacienţi, terapia combinată a avut următoarele rezultate:

  • rata de control asupra bolii la prima evaluare a fost de 90%
  • după 6,35 luni de terapie, boala nu a progresat la 50% dintre pacienţii cu cancer pulmonar, acest interval fiind dublu faţă de cel obţinut prin chimioterapie în stadiile avansate de boală
  • dimensiunile tumorilor au scăzut cu mai mult de 30% la 2 dintre pacienţii cu cancer pulmonar şi a controlat creşterea tumorală la ceilalţi  9
  • un răspuns terapeutic a fost decelat şi la pacienţii cu cancer ovarian avansat şi cancer tiroidian.

Adagrasib, primul inhibitor KRAS care demonstrează regresia metastazelor de la nivel cerebral, la pacienții cu cancer pulmonar non-microcelular avansat

Noi date din studiul KRYSTAL-1 confirmă faptul că mutațiile KRAS G12C sunt acționabile la pacienții cu cancer pulmonar non-microcelular, demonstrând rezultate clinice importante inclusiv la cei cu metastaze cerebrale.

Într-o cohortă de fază II, care a inclus pacienți cu NSCLC KRAS G12C, tratați anterior, adagrasib a demonstrat eficacitate clinică, o rată de răspuns obiectiv de 42,9% pentru cei 112 pacienţi care au avut un status al bolii măsurabil la începutul studiului. Rata de răspuns obiectiv a fost de 33,3% la 33 de pacienţi care au avut metastaze cerebrale stabile. Studiul a avut loc în cadrul Institutului pentru Cancer Dana-Farber, iar rezultatele au fost publicate în The New England Journal of Medicine.

La fel ca sotorasib, adagrasib este un inhibitor selectiv KRASG12C, însă proprietăți farmacologice diferite. Acesta are un timp de înjumătăţire lung, de 23 de ore, şi capacitatea de a pătrunde în sistemul nervos central, elemente care îl diferențiază de prima generație de inhibitori KRAS.

O altă analiză prospectivă a studiului, care a inclus 25 de pacienți cu metastaze active la nivelul SNC, netratați anterior, confirmă eficacitatea clinică a tratamentului cu adagrasib pentru cel puțin o treime din cazuri. Profilul de siguranță a fost similar cu cel al întregii populații din studiu.

Acestea este primul studiu care demonstrează eficacitatea unui inhibitor KRAS G12C la nivelul sistemului nervos central, la pacienți care nu au mai fost tratați anterior pentru metastaze cu această localizare.

Activitatea clinică a terapiei cu adagrasib a fost demonstrată şi la pacienții cu alte tumori cu mutație KRAS G12C, spre exemplu, cancer colorectal, cancer pancreatic, cancer al tractului biliar. Pentru rezultatele obţinute la pacienţii cu NSCLC, adagrasib a primit din partea FDA în 2021 statutul de terapie inovatoare.

Inhibitorii punctelor de control pot fi administrați în prima linie de tratament, alături de chimioterapie, la pacienţii cu NSCLC şi mutaţii KRAS

Deși tratamentul cu inhibitori ai punctelor de control a crescut supraviețuirea pentru mai multe subtipuri de cancer pulmonar non-microcelular, nu era clar până acum dacă prezența anumitor mutații influențează răspunsul la imunoterapia de linia I.

U.S. Food and Drug Administration (FDA) a realizat o analiză retrospectivă pentru a determina dacă statusul KRAS a influenţat răspunsul la terapia de primă linie cu inhibitori ai punctelor de control, în rândul pacienților cu NSCLC.

Analiza a indicat o eficacitate superioară a combinaţiei imunoterapie/chimioterapie faţă de monoterapie la pacienţii cu NSCLC, chiar şi în prezenţa mutaţiilor KRAS.

Au fost incluşi 2108 de pacienţi. 61% aveau gena KRAS wild-type, iar 39% aveau mutaţii ale acestei gene. Dintre aceştia, 11% aveau mutaţia KRAS G12C. 60% dintre pacienţii incluşi în studiu erau bărbaţi, 60% erau pozitivi pentru PD-L1 şi 67% erau foşti sau actuali fumători.

Au fost analizate trei scheme terapeutice de primă linie: doar chimioterapie, doar imunoterapie cu inhibitori ai punctelor de control şi terapie combinată cu inhibitori ai punctelor de control şi chimioterapie, pentru a evalua rata de răspuns obiectiv (ORR) şi supravieţuirea generală (OS).

La pacienţii cu mutaţii KRAS, rezultatele obţinute au fost următoarele:

  • pentru terapia combinată, mediana perioadei de OS a fost de 22,4 luni, iar ORR a fost 46%
  • pentru inhibitorii punctelor de control imune, mediana perioadei de OS a fost de 16,2 luni, iar ORR a fost 37%
  • pentru chimioterapie, mediana perioadei de OS a fost de 17,1 luni, iar ORR a fost 35%

În grupul de pacienţi cu mutaţii KRAS G12C, rezultatele au fost:

  • pentru terapia combinată, mediana perioadei de OS a fost de 20,8 luni, iar ORR a fost 47%
  • pentru inhibitorii punctelor de control imune, mediana perioadei de OS a fost de 11,8 luni, iar ORR a fost 33%
  • 17,5 luni pentru chimioterapie, mediana perioadei de OS a fost de 17,5 luni, iar ORR a fost 44%

Rezultatele au fost asemănătoare şi la pacienţii cu genă KRAS wild-type, ORR pentru terapia combinată fiind de 51%.

Citeşte şi: