#ESMO21. Trastuzumab deruxtecan îmbunătățește supraviețuirea fără progresie în linia a doua de tratament a cancerului de sân HER2-pozitiv avansat




Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki (T-DXd) a demonstrat o îmbunătățire semnificativă statistic a supraviețuirii fără progresie comparativ cu trastuzumab emtansine (T-DM1) în linia a doua de tratament a cancerului de sân HER2-pozitiv, nerezecabil sau metastatic. Ultimele rezultate din faza a III-a a studiului global, DESTINY-Breast03, prezentate în cadrul Congresului Societății Europene de Oncologie (ESMO) 2021, ar putea determina schimbări în practica medicală.

Studiul deschis, randomizat, DESTINY-BREAST03, este primul studiu global de fază III care a comparat trastuzumab deruxtecan cu un tratament de referință (trastuzumab emtansine, T-DM1) la pacienții cu cancer de sân metastatic HER2-pozitiv, tratați anterior cu trastuzumab și un taxan. Cei 524 de pacienți incluși în studiu au fost împărțiți pentru a primi T-DXd sau T-DM1 la fiecare 3 săptămâni. După o urmărire mediană de aproximativ 16 luni, rezultatele au fost următoarele:

abonare
  • T-DXd a îmbunătățit semnificativ supraviețuirea fără progresie comparativ cu T-DM1. Beneficiul a fost observat în toate subgrupurile, inclusiv în cele definite prin starea receptorilor hormonali, utilizarea anterioară a pertuzumab și prezența bolilor viscerale sau a metastazelor cerebrale.
  • Durata medie de supraviețuire fără progresie nu a fost atinsă în grupul T-DXd, însă a fost de 6,8 luni în grupul T-DM1. În urma analizei investigatorului, supraviețuirea mediană fără progresie este de 25,1 luni în cazul T-DXd și 7,2 luni pentru T-DM1.
  • Riscul de progresie sau deces a fost semnificativ redus cu 72% prin tratamentul cu trastuzumab deruxtecan.
  • Rata de răspuns obiectiv a fost semnificativ mai mare în rândul pacienților cărora li s-a administrat T-DXd (79%) decât cei care au primit T-DM1 (34,2%), cu o dublare aproape a ratei de răspuns complet în grupul T-DXd – 16,1% față de 8,7%.
  • Ratele de control al bolii au fost de 96,6%, respectiv 76,8% pentru tratamentul cu trastuzumab deruxtecan și trastuzumab emtansine.
  • Ratele de supraviețuire estimate la 12 luni au fost de 94,1% pentru T-DXd, respectiv 85,9%. Cu toate acestea, diferența dintre ratele globale de supraviețuire estimate la 12 luni nu a depășit limita predeterminată pentru semnificație statistică, „din cauza unei insuficiente perioade de urmărire” în opinia cercetătorului principal, Dr. Cortés.
Rezultate DESTINY Breast03 Trastuzumab deruxtecan
Rezultatele studiului DESTINY-Breast03 privind eficiența trastuzumab deruxtecan în linia a doua de tratament a cancerului de sân HER2-pozitiv. Sursa foto: ESMO Daily Reporter

Rezultatele privind siguranța trastuzumab deruxtecan au fost în concordanță cu studiile clinice anterioare. Cele mai frecvente efecte adverse înregistrate în grupul T-DXd au fost neutropenie, trombocitopenie, leucopenie și greață. Nu au existat decese legate de tratament în niciunul dintre cele două grupuri. Utilizarea T-DXd în această fază mai timpurie a bolii pare să fie asociată cu mai puține cazuri de  toxicitate pulmonară decât cele observate în studiile anterioare, resetând analiza risc-beneficiu în favoarea sa.

Potrivit Dr. Aditya Bardia de la Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, SUA, datele privind eficacitatea sunt destul de convingătoare: „O astfel de îmbunătățire semnificativă a supraviețuirii pentru pacienții cu cancer de sân metastatic HER2-pozitiv va schimba probabil practica medicală, stabilind T-DXd drept terapia preferată în a doua linie de tratament.”

Un al doilea studiu clinic de fază III – studiul SYD985.002/TULIP – a comparat [vic-]trastuzumab duocarmazine cu chimioterapia la pacienții care au primit cel puțin două linii anterioare de tratament sau tratament anterior cu trastuzumab emtansine (T-DM1). Datele preliminare au arătat o supraviețuire mediană fără progresie de 7,0 luni pentru [vic-]trastuzumab duocarmazine, respectiv 4,9 luni pentru chimioterapie.

„În timp ce acesta a fost un studiu mai recent decât studiul DESTINY-BREAST03, este încurajator să observăm îmbunătățiri ale supraviețuirii fără progresie, semnificative clinic și cu potențial de a produce modificări în practică, la pacienții care primesc tratament în a treia linie de tratament sau în fază mai avansată”, a declarat Dr. Aditya Bardia.

Trastuzumab deruxtecan, eficient în tratamentul cancerelor HER2-pozitive

Enhertu (trastuzumab deruxtecan, cunoscut drept fam-trastuzumab deruxtecan-nxki în SUA) este o moleculă dintr-o nouă categorie terapeutică, cea a anticorpilor monoclonali conjugați cu o altă moleculă chimioterapică (antibody drug conjugate, ADC). Mecanismul unic al acestor molecule implică livrarea țintită a moleculei citotoxice (deruxtecan, în acest caz, din clasa inhibitorilor de topoizomerază), cu ajutorul specificității înalte a anticorpului (trastuzumab – care recunoaște HER2, o proteină de suprafață creată de mutația HER2, implicată în mai multe tipuri de cancer). Legătura între cele două molecule este stabilă în fluxul sanguin, însă la nivelul celulelor tumorale este rapid lizată de enzime regăsite în abundență în mediul intracelular tumoral. Având în vedere că o moleculă de trastuzumab livrează aproximativ 8 molecule de deruxtecan, noul tratament este eficient și în tumorile cu expresie HER2 scăzută sau heterogenă. Această moleculă are potențialul de a ținti mai multe forme de cancer, deoarece mutațiile HER2 sunt exprimate într-o proporție ridicată și în cancerul pulmonar, gastric, colo-rectal.

Mecanismul de acțiune al Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki.

Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki a fost aprobat de FDA în decembrie 2019 pentru tratamentul pacienților cu cancer de sân HER2 pozitiv, nerezecabil sau metastazat, care au primit două sau mai multe regimuri anterioare de tratament. Mai mulți agenți terapeutici au fost aprobați în ultimii ani în tratamentul cancerului de sân metastatic HER2-pozitiv, inclusiv T-DXd, neratinib, tucatinib și margetuximab, astfel că și [vic-]trastuzumab duocarmazine ar putea fi în cele din urmă o altă opțiune. 

Studiile viitoare vor trebui să stabilească dacă există vreo rezistență încrucișată între acești conjugați anticorp-medicament, care ar putea avea impact asupra eficacității acestora. Înțelegerea mecanismului de rezistență va avea implicații importante asupra optimizării secvențierii conjugate anticorp-medicament pentru pacienții cu cancer de sân.

Având în vedere „datele remarcabile” din studiul DESTINY-Breast03, care au demonstrat eficacitatea trastuzumab deruxtecan în linia a doua de tratament a cancerului de sân HER2-pozitiv, studiul randomizat de fază III DESTINY-Breast09 va analiza eficacitatea T-DXd în prima linie și va utiliza trei brațe de tratament (trastuzumab deruxtecan plus placebo; trastuzumab deruxtecan plus pertuzumab; și combinația de taxan, trastuzumab și pertuzumab [THP]).

Prof. Dr. Sara M. Tolaney, director al studiilor clinice pentru cancerul de sân la Institutul Dana-Farber pentru cancer și conferențiar universitar la Harvard Medical School, a discutat despre procesul de înscriere în prezent în studiul DESTINY-Breast09. „Cred că suntem cu toții foarte plini de speranță să vedem că trastuzumab deruxtecan este mai bun decât standardul actual de îngrijire și sperăm că va continua să îmbunătățească rezultatele pacienților cu cancer de sân metastatic HER2-pozitiv.”

Citește și: