STUDIU. Tratamentul cu inhibitori ai punctelor de control este sigur la pacienții oncologici infectați cu SARS-CoV-2
Pandemia COVID-19 a dus la schimbări majore în practica oncologică. Blocarea PD-1 (programmed death 1) a îmbunătățit supraviețuirea la pacienții cu multiple forme incurabile de cancer, dar nu există certitudine cu privire la posibilul impact – dăunător, benefic sau nici unul – în contextul COVID-19. Analiza a 19 pacienți cu cancer pulmonar și COVID-19 susține siguranța tratamentului anti-PD-1 pentru a obține rezultate optime în managementul cancerului. Tratamentul cu inhibitori PD-1 nu pare să agraveze severitatea infecției cu SARS-CoV-2 la pacienții cu cancer pulmonar. Nu a existat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește rata spitalizării sau mortalitatea.
Cu toate acestea, peste jumătate dintre pacienții cu cancer pulmonar și COVID-19 au necesitat spitalizare și aproape un sfert au decedat. Aceste rezultate înregistrate la un singur centru din New York se adaugă dovezilor susținute de rapoartele pacienților cu cancer spitalizați în provincia Hubei și în toată China, precum și în nordul Italiei, conform cărora pacienții cu cancer pulmonar sunt o populație deosebit de vulnerabilă, frecvent cu forme severe de COVID-19.Prin urmare, autorii studiului consideră că:
„Aceste rezultate inițiale sunt promițătoare pentru siguranța utilizării în continuare a inhibitorilor PD-1 în timpul pandemiei COVID-19. Urmărirea ulterioară și mărirea eșantionului de pacienți studiați sunt necesare pentru a confirma siguranța pe termen lung și pentru generalizarea concluziilor noastre.”
COVID-19 are o severitate extrem de variată, de la transmitere minim simptomatică în cadrul comunității până la insuficiență respiratorie și stare proinflamatorie sistemică (cytokine storm). În comparație cu persoanele cu COVID-19 fără cancer, datele de la pacienții oncologici cu COVID-19 au arătat o probabilitate mai mare de boală severă și mortalitate.
În prezent nu se știe dacă terapia anti-PD-1 are impact asupra gravității bolii COVID-19 la pacienții cu cancer. Pe de o parte, blocajul PD-1 ar putea teoretic să amplifice faza imună hiperactivă a COVID-19 și să agraveze evoluția. Pe de altă parte, deoarece blocarea PD-1 poate spori controlul imunologic al infecțiilor virale, teoretic ar putea îmbunătăți rezultatele. În cele din urmă, având în vedere farmacodinamica terapiei țintite și disiparea efectului asociat dozei precoce, este posibil ca orice interacțiune de blocaj PD-1 asupra gravității COVID-19 să fie limitată la cei care au început recent terapia.
Unele rapoarte inițiale ale COVID-19 au descris semne de severitate crescută asociată tratamentului cu inhibitori ai punctelor de control. Aceste concluzii pot fi atribuite însă mai multor factori, cum ar fi diagnosticul de cancer pulmonar și fumatul, care sunt asociate atât cu o probabilitate crescută de expunere la inhibitori ai punctelor de control, cât și cu severitate crescută a COVID-19. Evaluarea impactului blocării PD-1 asupra gravității COVID-19 la pacienții cu cancer pulmonar permite o evaluare mai semnificativă pentru a ghida deciziile de tratament în timp real.
Pentru a aborda această incertitudine, pacienții cu cancer pulmonar diagnosticați cu COVID-19 și severitatea infecției au fost examinate în funcție de primirea prealabilă sau nu a inhibitorilor PD-1.
- Vârsta mediană a celor 19 pacienți a fost de 69 de ani;
- 52% au fost de sex feminin;
- 80% au avut cancer pulmonar activ sau metastatic;
- 93% au avut diagnostic de cancerul pulmonar fără celule mici (NSCLC);
- 64% au avut istoric de cel puțin 5 pachete-ani;
- 40% dintre pacienți au primit hidroxiclorochină ca tratament pentru COVID-19.
În total, 59% din pacienți au primit anterior tratament anti-PD-1 (în medie, ultima doză primită cu 45 de zile înaintea diagnosticului de COVID-19). În general, nu a existat nicio diferență semnificativă între pacienții care au primit anterior terapia cu inhibitori de PD-1 și cei care nu au primit, în ceea ce privește ratele de spitalizare (68% față de 56%) sau deces (28% față de 18%). Același lucru s-a observat și în cazul nevoii de terapie intensivă și intubație, cu o rată de 38% pentru pacienții tratați cu inhibitori PD-1, comparativ cu 35% pentru restul. Dintre cei 19 pacienți, 62% au necesitat spitalizare și 24% dintre pacienți au decedat.
În cadrul pacienților care au primit terapia anti-PD-1, nu s-au observat diferențe de severitate pentru COVID-19 bazate pe proximitatea expunerii la blocarea PD-1. Nivelul maxim al IL-6 în rândul pacienților spitalizați a fost similar pe baza primirii tratamentului anti-PD-1.
Istoricul de fumat s-a asociat semnificativ cu severitatea COVID-19 (rata cotei pentru deces fiind de 5,75). Totuși, atunci când s-au ajustat pentru istoricul fumatului și sex, ratele pentru impactul blocajului PD-1 asupra spitalizării, internării pe secția de terapie intensivă / intubație și deces s-au redus la aproximativ 1.
Posibilă legătură între patogeneza COVID-19 și blocarea punctelor de control
În ultimele săptămâni, în țările puternic afectate de pandemia COVID-19, asociațiile științifice au recomandat amânarea prudentă a tratamentelor active pentru cancer, în special pentru pacienții stabili care nu au nevoie de intervenții urgente. Pe de o parte, această recomandare ar putea fi rezonabilă pentru pacienții cu cancer avansat care primesc chimioterapie, cu risc de toxicitate hematologică și de agravare a imunosupresiei, favorizând astfel morbiditatea COVID-19. Pe de altă parte, unii medici oncologi se întreabă în prezent despre riscul administrării inhibitorilor punctelor de control în mijlocul pandemiei, în principal din cauza a două probleme majore.
În primul rând, există o posibilă suprapunere între pneumonia interstitială legată de infecția cu noul coronavirus și posibila toxicitate pneumologică din partea agenților anti-PD-1/PD-L1. Incidența totală a pneumonitei asociate inhibitorilor punctelor de control variază de la 2,5–5% pentru monoterapia anti-PD-1 sau anti-PD-L1 până la 7–10% pentru terapia combinată anti-CTLA-4 cu anti-PD-1. Deși este rară, pneumonita este cel mai fatal eveniment advers asociat terapiei cu inhibitorii PD-1/PD-L1, reprezentând 35% din decesele cauzate de toxicitatea tratamentului. Având în vedere că boala pulmonară de bază (inclusiv afectarea pulmonară din COVID-19) este considerată factor de risc pentru pneumonita legată de inhibitorii punctelor de control, este rezonabilă considerarea riscului de a trata astfel pacienții cu COVID-19.
Sinergia dintre cele două leziuni pulmonare, deși teoretică, nu poate fi exclusă. Cu toate acestea, o astfel de coincidență epidemiologică nu ar trebui să împiedice medicul oncolog să ofere un tratament potențial eficient și de multe ori bine tolerat chiar și în mijlocul pandemiei COVID-19, întrucât durata pandemiei este în prezent imprevizibilă. Acest lucru este valabil, în special, având în vedere scopul potențial curativ al tratamentului cu inhibitori ai punctelor de control în contextul bolilor cu rată mare de răspuns, precum melanomul și carcinomul renal.
sursa: https://www.cancer.gov/
A doua preocupare pare a fi reprezentată de o posibilă interferență negativă a inhibitorilor punctelor de control în patogeneza COVID-19. Hiperactivarea imună reprezentată de sindromul eliberării de citokine apare la inițierea imunoterapiilor care implică celule T (inclusiv anti-PD-1). Sindromul de eliberare de citokine se caracterizează prin niveluri ridicate de citokine care provoacă consecințe și simptome legate de activarea imună, de la febră, afectarea stării generale și mialgii, până la toxicitate organică severă, insuficiență pulmonară și deces.
În infecția COVID-19, unul dintre cele mai importante mecanisme care stau la baza deteriorării pacientului este furtuna de citokine (cytokine storm), care poate duce la sindrom de detresă respiratorie acută și la insuficiență multiplă de organe. Analizele pacienților cu COVID-19 au arătat hiperactivarea celulelor T CD4 și CD8, concentrații crescute ale factorilor proinflamatori în celulele T CD4 și concentrații mari de granule citotoxice în celulele T CD8. Aceste date sugerează că hiperactivarea celulelor T contribuie la afectarea imună severă din cadrul infecției. Mai mult, descoperirile patologice asociate sindromului de detresă respiratorie acută în infecția COVID-19 indică abundența infiltratului inflamator mononuclear (dominat de limfocite) în interstițiul pulmonar. Acest lucru sugerează din nou că mecanismele de hiperactivare imună sunt cel puțin parțial responsabile de gravitatea infecției COVID-19.
Având în vedere aceste considerente, nu poate fi exclus potențialul de sinergie între mecanismele inhibitorilor punctelor de control imun și patogeneza COVID-19 în producerea hiperactivării imune. Cu toate acestea, sindromul de eliberare de citokine indus de inhibitorii punctelor de control este rar, iar furtuna de citokine este un eveniment observat în faza târzie a celor mai severe cazuri de COVID-19. Astfel, este puțin probabil ca pacienții oncologici să mai primească inhibitori ai punctelor de control în timpul acestei faze a bolii COVID-19.
Având în vedere aceste aspecte, nu poate fi exclusă ipoteza unei sinergii între mecanismele inhibitorilor punctelor de control și patogeneza COVID-19, care contribuie ambele la o hiperactivare imună.