Analiza genomică a cancerului: de ce anumiți pacienți cu tumori avansate răspund mai bine la tratamentul oncologic standard?




Un studiu care a inclus 111 pacienți diagnosticați cu cancer pulmonar care au răspuns excepțional la chimioterapie a identificat modificările moleculare care ar putea determina un răspuns mai bun la terapia antineoplazică. Studiul a fost desfășurat de către cercetătorii afiliați Institutului Național al Cancerului din SUA (NCI, National Cancer Institute), în colaborare cu alte instituții, iar rezultatele au fost publicate în Cancer Cell. Aceste descoperiri demonstrează că analiza genomică a cancerului poate evidenția informații importante, precum răspunsul la terapiile standard disponibile pentru pacienții cu tumori maligne.

„În calitate de clinicieni, avem multe de învățat de la acești pacienți și aceștia au multe să ne învețe. Cunoștințele dobândite din studiul responderilor excepționali ne pot informa cum să îngrijim pacienții în viitor și ne pot ajuta să ne apropiem de ținta reprezentată de oncologia de precizie. Acest studiu demonstrează că analiza tumorilor responderilor excepționali nu este doar posibilă, ci și necesară pentru a învăța cât de mult putem de la acești pacienți, a afirmat Dr. Percy Ivy, co-autor al studiului, afiliat Diviziei de Diagnostic și Tratament al Cancerului din cadrul NCI.

Studiul de tip retrospectiv a inclus 111 de pacienți diagnosticați cu cancer pulmonar, care au fost identificați prin intermediul proiectului NCI Exceptional Responders Initiative. Au fost utilizate informații din istoricul medical al pacienților și au fost prelevate eșantioane din tumorile participanților la studiu, care aveau tipuri diferite de cancer pulmonar. Pacienții au primit terapii standard, precum chimioterapia.

abonare

Pacienții care au avut un răspuns parțial sau complet la un tratament care e eficient la mai puțin de 10% dintre pacienții similari sunt denumiți responderi excepționali. Durata unui răspuns terapeutic este considerată drept indicator al unui responder excepțional în momentul în care depășește de 3 ori mediana duratei de răspuns la pacienții similari.

Numeroase tehnici au fost utilizate pentru realizarea profilului genetic și epigenetic al modificărilor întâlnite în celulele tumorale. A fost realizată o analiză a mutațiilor ADN-ului, a nivelului de expresie ARN, a alterărilor numărului de copii de ADN, a metilării ADN-ului. Studiul a inclus și caracterizarea micro-mediului tumoral și cercetarea celulelor imune prezente la nivelul tumorii.

Răspunsul excepțional la chimioterapie poate fi explicat prin mecanisme moleculare

Pentru 26 din cei 111 de pacienți incluși în studiu (aproximativ 23%), au fost identificate caracteristicile moleculare care ar putea explica fenomenul de responder excepțional, precum apariția concomitentă rară a multiple modificări genetice în genomul tumorii (proces numit letalitate sintetică) sau infiltrarea tumorii cu anumite tipuri de celule imune.

Mecanismele identificate au fost incluse în patru categorii:

  • Răspunsul la lezarea ADN-ului;
  • Semnalizarea intracelulară;
  • Intervențiile răspunsului imun;
  • Modificări genetice caracteristice pentru prognostic favorabil.

Au fost identificate mutații ale genelor BRCA1 sau BRCA2 la pacienți care aveau tumori ce prezintă rar aceste modificări genetice. Genele BRCA1 și BRCA2 intervin în repararea ADN-ului. În cazul acestor pacienți, studiul a evidențiat o reparare defectuoasă a ADN-ului lezat la nivelul tumorii, ceea ce a determinat o creștere a eficienței chimioterapiei cu derivați de platină, care alterează ADN-ul.

Importanța capacității sistemului imun de a contribui la eradicarea tumorilor este o altă pistă descrisă în studiu. Creșterea numărului de limfocite B a fost asociat cu un răspuns excepțional la terapie în cazul unor pacienți.

Analiza genomică poate contribui la dezvoltarea de noi terapii împotriva cancerului

Dacă rezultatele acestui studiu vor fi confirmate prin studii ulterioare, ar putea să ofere informații utile pentru a dezvolta noi terapii împotriva cancerului, care să exploreze vulnerabilitatea celulelor tumorale, prin implicarea unor mecanisme moleculare asemănătoare celor întâlnite în cazul responderilor excepționali. Spre exemplu, cercetătorii au identificat două căi de reparare a ADN-ului care trebuie să fie simultan inactivate pentru a obține un răspuns excepțional la terapie. Această descoperire ar putea să ofere o bază pentru dezvoltarea de noi medicamente care să blocheze aceste 2 mecanisme și astfel să determine un răspuns îmbunătățit la pacienții cu cancer tratați cu anumite chimioterapice.

Descoperirile noastre demonstrează importanța testării tumorilor pacienților pentru alterări care ar putea indica un tratament disponibil. Este necesar să ne îndreptăm către diagnosticul molecular al cancerului, care oferă informații care nu pot fi adunate dacă ne uităm la tumori printr-un microscop. Majoritatea pacienților incluși în studiu au avut cancer metastatic, care este dificil de tratat. Totuși, răspunsul unor pacienți la terapie a persistat mai mulți ani. Cercetătorii și doctorii care tratează acești pacienți au fost mult timp curioși cu privire la mecanismele care stau la baza acestor răspunsuri la terapie. Utilizând tehnici de genomică, putem să începem să rezolvăm aceste puzzle-uri fascinante” , a declarat Dr. Louis Staudt, co-autor al studiului, director al Centrului pentru Genomica Cancerului din cadrul NCI.

Institutul Național al Cancerului și Programul Național al Cancerului

NCI conduce Programul Național al Cancerului, care își propune să reducă prevalența cancerului și să îmbunătățească viața pacienților diagnosticați cu neoplazii și a familiilor acestora, prin intermediul cercetării prevenției și a biologiei cancerului, a dezvoltării de noi terapii, dar și prin instruirea a noi cercetători în acest domeniu.

Proiectului Inițiativa Responderilor Excepționali a fost lansat de NCI în 2014. Acest proiect își propune să colecteze și să analizeze date și specimene biologice necesare unei mai bune înțelegeri a bazelor moleculare ale răspunsului excepțional la terapie în pacienții cu cancer pulmonar. De la debutul Inițiativei Responderilor Excepționali, cercetătorii au studiat istoricul a peste 500 de pacienți. Echipa NCI a publicat rezultatele profilării moleculare și informațiile clinice ale responderilor excepționali în NCI Genomic Data Commons.

Cancerul pulmonar – cauză importantă de mortalitate la nivel global

Cancerul pulmonar reprezintă principala cauză de deces neoplazic la nivel mondial. La mortalitatea ridicată a bolii contribuie semnificativ diagnosticul tardiv, care se realizează adesea în stadii avansate, când opțiunile terapeutice sunt limitate. Identificarea unor mecanisme moleculare care ar putea contribui la creșterea eficienței terapiilor standard reprezintă un important pas către ameliorarea răspunsului la tratament și creșterea supraviețuirii acestor pacienți. Rezultatele studiului derulat în cadrul NCI care identifică modificările prezente la nivel molecular în rândul responderilor excepționali reprezintă informații cu potențial ridicat de a fi valorificate în gestionarea pacienților cu cancer pulmonar, dacă sunt confirmate de studii viitoare.

Citește și: