Când este utilă secvențierea genomică în sarcină? Noile recomandări ESHG–ISPD clarifică indicațiile, limitele și interpretarea rezultatelor
Medicina prenatală intră într-o etapă în care fenotipul fetal observat imagistic poate fi analizat împreună cu informația genomică, pentru a identifica mai precis cauzele unor anomalii congenitale. În acest context, European Society of Human Genetics (ESHG) și International Society for Prenatal Diagnosis (ISPD) au publicat noi recomandări globale care stabilesc cine ar trebui testat, ce rezultate ar trebui raportate și cum trebuie gestionată incertitudinea asociată secvențierii genomice.
Documentul, publicat în European Journal of Human Genetics, urmărește standardizarea utilizării secvențierii exomului și genomului în diagnosticul prenatal, într-un moment în care aceste tehnologii sunt implementate în tot mai multe sisteme de sănătate. Recomandările acoperă întregul traseu de testare, de la selecția pacientelor și caracterizarea fenotipului fetal până la analiza bioinformatică, consilierea genetică, raportarea rezultatelor și reevaluarea lor ulterioară.
Până în prezent, testarea genetică prenatală s-a bazat în mare măsură pe cariotip, microarray cromozomial (CMA) și teste țintite pentru anumite boli. Progresele recente ale secvențierii permit însă identificarea unui spectru mult mai larg de modificări, de la variante care afectează un singur nucleotid până la deleții, duplicații și alte variante structurale. În paralel, îmbunătățirea imagisticii fetale permite o descriere mai precisă a manifestărilor unor boli genetice încă din timpul sarcinii.
În ce situații este recomandată secvențierea genomică prenatală?
ESHG și ISPD recomandă stabilirea unor criterii clare de eligibilitate. Principala indicație este reprezentată de o sarcină în care fătul prezintă o anomalie structurală majoră sau anomalii care afectează mai multe sisteme de organe, sugestive pentru existența unei cauze genetice care nu este explicată prin investigațiile cromozomiale uzuale.
Testarea poate fi luată în considerare și atunci când există un istoric de făt sau copil cu anomalii majore fără diagnostic genetic, iar un tipar similar reapare în sarcina actuală. Alte situații includ anumite combinații de anomalii minore care sugerează o boală monogenică sau cazurile de moarte fetală recurentă de etiologie necunoscută, atunci când fătul din sarcina actuală prezintă un fenotip asemănător.
În schimb, autorii subliniază că secvențierea genomică nu ar trebui utilizată în prezent ca test de screening în sarcinile fără anomalii ecografice. De asemenea, în cazul unor constatări ecografice izolate, precum translucența nucală crescută, polihidramniosul, oligohidramniosul sau restricția de creștere fetală, dovezile actuale nu susțin utilizarea de rutină a secvențierii genomice în absența altor anomalii.
O analiză citată în recomandări, care a inclus 1.916 fetuși aparent normali fenotipic, a indicat identificarea unei variante patogene sau probabil patogene la aproximativ 1,6% dintre cazuri după secvențierea exomului, în condițiile unui cariotip sau CMA normal. Probabilitatea ca o astfel de variantă să fie asociată cu o boală severă a fost estimată la aproximativ 0,5%. Aceste date sunt considerate insuficiente pentru justificarea screeningului genomic prenatal universal.
Testarea „trio”, strategia preferată
Atunci când secvențierea genomică este indicată, recomandările favorizează analiza de tip trio, în care sunt secvențiate probe de la făt și de la ambii părinți.
Această strategie permite identificarea mai rapidă a variantelor de novo, adică apărute pentru prima dată la făt, și ajută la stabilirea modului în care sunt moștenite variantele identificate. Totodată, reduce necesitatea efectuării ulterioare a unor teste separate de segregare și poate scurta timpul până la obținerea unui diagnostic.
Importanța variantelor de novo este considerabilă în patologia genetică severă. Un studiu prenatal citat de autori a arătat că 47% dintre fetușii cu anomalii ecografice și o cauză monogenică identificată prin secvențierea exomului prezentau variante cauzatoare de boală apărute de novo.
Analiza ADN-ului părinților nu este însă suficientă. Recomandările subliniază necesitatea unei evaluări atente a fenotipului parental, deoarece un părinte aparent sănătos poate avea manifestări foarte discrete ale aceleiași afecțiuni genetice.
Ecografia și genomul trebuie interpretate împreună
O particularitate majoră a diagnosticului prenatal este faptul că fenotipul fetal este incomplet și se poate modifica pe parcursul sarcinii. Unele boli genetice se manifestă ecografic precoce, în timp ce altele devin evidente abia în trimestrul al treilea sau chiar după naștere.
Din acest motiv, autorii recomandă efectuarea repetată a investigațiilor imagistice atunci când există suspiciunea unei boli genetice. Apariția unor noi semne poate modifica inclusiv modul în care o variantă genomică este clasificată.
Acest aspect este deosebit de important pentru variantele cu semnificație incertă (VUS). Unele variante nu pot fi clasificate cu certitudine în timpul sarcinii tocmai pentru că manifestările bolii nu sunt încă vizibile.
Documentul discută inclusiv categoria de „hot VUS”, variante pentru care există suficiente elemente sugestive pentru relevanță clinică încât să fie luate în considerare pentru raportare în anumite situații. Acestea pot fi discutate dacă gena este strâns asociată cu fenotipul observat, dacă simptomele bolii sunt așteptate să apară mai târziu, dacă există un test suplimentar care poate confirma diagnosticul sau dacă boala este tratabilă în perioada fetală ori imediat după naștere. Decizia ar trebui luată într-o echipă multidisciplinară și în concordanță cu preferințele familiei.
Consilierea genetică este parte integrantă a testării
Un test genomic poate genera informații care depășesc întrebarea clinică inițială. Pot fi identificate descoperiri incidentale, informații despre predispoziții genetice sau chiar rezultate relevante pentru sănătatea unuia dintre părinți.
Din acest motiv, ESHG și ISPD recomandă consiliere genetică atât înainte, cât și după testare. Părinții trebuie să înțeleagă ce este analizat, care sunt limitele tehnologiei, ce tipuri de rezultate ar putea fi raportate și ce semnificație poate avea un rezultat negativ sau incert.
Informațiile trebuie prezentate într-un limbaj clar, accesibil și adaptat nevoilor familiei. Consimțământul trebuie să includă și modul în care pot fi gestionate rezultatele incidentale sau secundare și eventualele implicații pentru alți membri ai familiei.
Rol central pentru echipele multidisciplinare
Recomandările susțin implicarea unei echipe multidisciplinare înainte de testare, înainte de raportarea rezultatelor complexe și după obținerea acestora.
Echipa ar trebui să includă cel puțin specialiști în medicină fetală, genetică clinică sau consiliere genetică și genetică de laborator. În funcție de situație, pot fi implicați neonatologi, radiologi, anatomopatologi sau specialiști în etică.
Această abordare devine esențială mai ales atunci când rezultatele nu oferă un răspuns binar, ci necesită integrarea datelor genomice, imagistice, familiale și clinice.
Un rezultat negativ poate deveni informativ în viitor
Interpretarea genomică se schimbă odată cu acumularea de noi cunoștințe. O variantă clasificată astăzi ca incertă poate fi reclasificată ulterior, iar o genă care nu este în prezent asociată cu o boală poate dobândi o semnificație clinică în viitor.
În plus, fenotipul copilului poate deveni mult mai clar după naștere. Din acest motiv, autorii recomandă existența unor politici clare de reanalizare a datelor genomice și informarea familiilor despre posibilitatea reevaluării rezultatelor. Înainte ca informațiile obținute prenatal să fie utilizate pentru o nouă sarcină sau pentru diagnostic genetic preimplantațional, este recomandată o revizuire postnatală a rezultatului inițial.
Laboratoarele care oferă astfel de teste ar trebui, de asemenea, să respecte standarde stricte de calitate, inclusiv acreditare ISO 15189 sau echivalentă, validarea fluxurilor bioinformatice și participarea periodică la scheme externe de evaluare a calității.
Genomica prenatală va continua să se extindă
Chiar și după secvențierea genomică, mai mult de jumătate dintre cazurile investigate pot rămâne fără un diagnostic concludent, potrivit autorilor. Tehnologii precum RNA sequencing, long-read sequencing, optical genome mapping și analiza semnăturilor epigenetice ar putea contribui în viitor la creșterea randamentului diagnostic.
Noile recomandări ESHG și ISPD reflectă astfel o schimbare mai amplă în medicina prenatală: diagnosticul genetic nu mai înseamnă doar identificarea unei variante în ADN, ci integrarea genomului cu fenotipul fetal, istoricul familiei și evoluția sarcinii. În același timp, documentul trasează o limită importantă între ceea ce tehnologia poate identifica și ceea ce este, în prezent, justificat clinic să fie căutat și raportat.
Inteligența artificială generativă a fost utilizată pentru sprijin în redactare. Articolul a fost verificat, editat și aprobat de echipa Raportul de Gardă, care își asumă responsabilitatea editorială pentru conținut.
Citește și
- ESHG 2026: O nouă metodă de screening prenatal ar putea reduce nevoia amniocentezei pentru analiza genetică extinsă
- Completarea secvenţei de referinţă a genomului uman: primul cromozom Y secvenţiat în întregime de consorţiul Telomere-to-Telomere