STUDIU GWAS: noi dovezi științifice contribuie la elucidarea etiologiei genetice a bolii Alzheimer și a altor forme de demență

Health literacy

Dr. Denisa Petrescu
03 mai 2022
Citit de 554 ori.

Componenta genetică în etiopatogeneza bolii Alzheimer (BA) este semnificativă, ratele de eritabilitate fiind estimate între 60% și 80%. Astfel, studiul factorilor genetici implicați în BA prin studii genomice translaționale ar putea facilia înțelegerea mecanismelor biologice subiacente, precum și identificarea unor biomarkeri și potențiale ținte terapeutice noi. Prin intermediul progresului înregistrat în tehnologiile moderne de explorare a genomului, este acum posibilă identificarea genelor de risc nu doar pentru BA, ci și pentru alte afecțiuni la fel de complexe.

O nouă cercetare de tip studiu de asociere la nivelul întregului genom (genome-wide association study, GWAS) a dublat numărul de locusuri de risc cunoscute până în prezent pentru boala Alzheimer, validând totodată alte 33 de locusuri de risc anterior raportate. Au fost identificate și noi oportunități pentru dezvoltarea scorurilor de risc genetic pentru afecțiunile neurocognitive asociate bolii Alzheimer. Rezultatele studiului au fost publicate în jurnalul Nature Genetics și extind astfel cunoştinţele actuale despre fiziopatologia demențelor. Mai mult decât atât, astfel de date ar putea deschide calea către medicina personalizată în domeniul tulburărilor neurocognitive, prin dezvoltarea unor potențiale terapii țintite în viitor.

Despre studiu

Studiul GWAS a înrolat 111.326 de cazuri de boală Alzheimer diagnosticate clinic sau „by proxy” și alte 677.663 de persoane în grupul de control. Rezultatele esențiale ale studiului sunt următoarele:

identificarea a 75 de locusuri de risc pentru BA și alte forme de demențe asociate, dintre care 42 nedepistate de investigații genomice anterioare;
cele mai semnificative seturi de gene descoperite au legătură cu proteinele amiloid și tau, lipide, endocitoză și sistemul imunitar (inclusiv macrofage și microglia);
datele sugerează o relație funcțională între microglia și căile APP/beta- amiloid (Aβ), susținând posibila implicare a endocitozei microgliale în boala Alzheimer;
riscurile genetice de a dezvolta BA sau demență frontro-temporală sunt asociate cu aceleași variante genetice ale GRN și TMEM106B (sugerând o suprapunere a factorilor genetici de risc în tulburările neurodegenerative).

Mai mult, studiul oferă dovezi genetice ale potențialei implicații ale căii de semnalizare TNF-α și a LUBAC (linear ubiquitin chain assembly complex) în dezvoltarea acestor tulburări neurocognitive. O altă genă de risc identificată în boala Alzheimer este EGFR. Autorii remarcă faptul că interacțiunea dintre calea EGFR și calea de semnalizare TNF-α este deja cunoscută, ceea ce sugerează implicarea acestei interacțiuni în timpul dezvoltării bolii Alzheimer. De asemenea, analizele de tip pathway enrichment implementate în cadrul studiului au eliminat ambiguitățile referitoare la implicarea proteinelor tau și a metabolismului peptidelor APP/Aβ în procesele subiacente BA cu debut tardiv. Astfel de analize au confirmat și implicarea imunității înnăscute și a activării microgliale în dezvoltarea demențelor.

Studiul a dezvoltat și scoruri de risc genetic

Cercetătorii au generat scoruri de risc genetic pentru demențele de tip BA pe baza variantelor genetice identificate în analiza GWAS. Aceștia au investigat ulterior dacă aceste scoruri de risc ar putea influența rata de conversie către BA la participanți în mai multe cohorte prospective sau la pacienți cu tulburare cognitivă ușoară (mild cognitive impairment, MCI). Scorul de risc genetic a fost asociat în mod semnificativ cu conversia la BA, atât în rândul cohortelor bazate pe populație cu cazuri de BA diagnosticate clinic, cât și în rândul pacienților cu MCI. Datele indică și faptul că riscul de progresie către boala Alzheimer crește odată cu numărul de alele de risc (non-APOE) incluse în scorul de risc genetic: de 1,9 ori în cohortele menționate anterior și respectiv de 1,6 ori la pacienții cu MCI. Astfel de analize contribuie la translatarea genomicii în potențiale măsuri preventive sau în personalizarea asistenței medicale oferite persoanelor la risc prin valoarea adusă de predicția riscului genetic.

Rezultatele contribuie la aprofundarea perspectivei genetice în etiopatogeneza bolii Alzheimer, ceea ce în paradigma medicinii personalizate reprezintă un obiectiv major, deoarece ar putea facilia identificarea unor biomarkeri pentru diagnosticul precoce al acestei afecțiuni sau chiar dezvoltarea unor terapii inovatoare.

Citește și: