O variantă genetică rară poate întârzia debutul clinic al bolii Alzheimer. Care sunt implicațiile asupra descoperirii de noi tratamente țintite?
Într-un nou studiu multi-centric este descrisă o variantă genetică ce oferă protecție împotriva bolii Alzheimer, printre puținele dovezi științifice care evidențiază factorii protectivi sau reziliența biologică în fața acestei afecțiuni neurodegenerative. Echipa multidisciplinară de cercetători a prezentat cazul unui bărbat cu o mutație genetică rară, care l-a protejat de dezvoltarea demenței la o vârstă fragedă, rezultatele fiind publicate în jurnalul Nature Medicine. Descoperirile ar putea contribui la o mai bună înțelegere a mecanismelor etiopatogenice ale bolii Alzheimer și la dezvoltarea de noi tratamente.
Mutația Paisa și riscul de Boală Alzheimer cu debut precoce
Neurologul Francisco Lopera de la Universitatea Antioquia din Medellín, Columbia, urmărește de peste 30 de ani o familie extinsă ai cărei membri dezvoltă boala Alzheimer precoce, la patruzeci de ani sau mai devreme. Mulți membrii ai acestei familii extinse (în jur de 1200 de persoane) prezintă o variantă genetică denumită mutația „Paisa” (Presenilin-1 E280A), care determină debutul precoce al afecțiunii, de obicei tulburările cognitive ușoare instalându-se în jurul vârstei de 44 de ani, demența debutând la 49 de ani, iar decesul asociat complicațiilor demenței survine în jurul vârstei de 60 de ani.
Cazul prezentat în studiul recent este unul dintre membrii acestei familii, un bărbat purtător al mutației Paisa, care și-a menținut funcțiile cognitive până la vârsta de 67 de ani. La vârsta de 72 de ani, acesta a dezvoltat o formă ușoară de demență, iar decesul a avut loc la 74 de ani, cu mult mai târziu comparativ cu majoritatea persoanelor ce prezintă varianta genetică Paisa.
Aceeași echipă a raportat în anul 2019 cazul unei femei purtătoare a mutației Paisa care prezenta și două copii ale variantei genei APOE3 Christchurch (APOECh) (R136S) și care a dezvoltat demență cu 30 de ani mai târziu decât preconizat. Această femeie a reprezentat primul caz din lume cu reziliență constatată la boala Alzheimer autozomal dominantă (ADAD). Studiul recent publicat prezintă și o comparație între cazul raportat în 2019 și cazul bărbatului, deoarece amândoi erau la risc de debut precoce al bolii Alzheimer din cauza mutației Paisa, însă amândoi au prezentat o întârziere semnificativă a debutului declinului cognitiv, deși fiecare a fost protejat de o altă mutație genetică.
Variante genetice implicate în reziliența împotriva Bolii Alzheimer
Femeia prezenta o variantă a genei APOE3, iar bărbatul era purtătorul unei mutații rare a genei care codifică proteina reelină, care a fost anterior asociată altor patologii precum schizofrenia, tulburarea bipolară, autismul și epilepsia. Bărbatul era heterozigot pentru o variantă rară în RELN (H3447R, denumită COLBOS).
Reelina este un ligand care, la fel ca apolipoproteina E, se leagă de receptorii VLDLr și APOEr2. Competiția dintre reelină și APOE pentru legarea de receptor indică prezența unor mecanisme comune de protecție între cele două cazuri. Deoarece nu se cunosc multe detalii despre rolul reelinei în boala Alzheimer, cercetătorii au implementat și un studiu experimental pe model animal pentru a investiga mutația RELN-COLBOS.
La modelul animal a fost constatat faptul că variantă mutantă a reelinei a condus la modificarea chimică a proteinei Tau, ceea ce i-a limitat capacitatea de a se grupa în jurul celulelor neuronale. Aceste observații contestă paradigma fundamentală a bolii Alzheimer, în care aceasta este determinată în principal de plăcile de amiloid, fiind totodată concordante cu rezultatele studiilor clinice ale terapiilor inovatoare care țintesc plăcile de amiloid. Aceste tratamente elimină amiloidul de la nivel cerebral, dar produc doar un efect moderat asupra declinului cognitiv al pacienților.
Explorările neuroimagistice indică posibile noi ținte terapeutice: cortexul entorhinal și proteina Tau
De asemenea, studiile neuroimagistice cerebrale (RMN și PET) au relevat prezența semnificativă a plăcilor de amiloid (aspect sugestiv pentru demență severă), dar cu niveluri scăzute ale proteinei Tau într-o arie cerebrală specifică: cortexul entorhinal. Această regiune este responsabilă pentru coordonarea unor abilități precum memoria și navigarea și ar putea reprezenta o țintă esențială împotriva demenței în viitor.
Experții consideră că tocmai faptul că bărbatul s-a menținut sănătos din punct de vedere cognitiv atât de mult timp, în ciuda nivelului crescut de plăci de amiloid intracerebral, sugerează că ar putea exista mai multe subtipuri de boală Alzheimer. Este posibil ca proteina Tau să aibă rol în declinul cognitiv, iar mai multe terapii care țintesc această proteină sunt evaluate în studii clinice la momentul prezent.
„Ceea ce am făcut cu studiul acestor două cazuri protejate este să citim Mama Natură. Cel mai interesant lucru este că natura ne-a dezvăluit atât cauza bolii Alzheimer, cât și remediul acesteia. Mama Natură a făcut un experiment excepțional cu acești doi subiecți: i-a înzestrat pe amândoi cu o genă care provoacă boala Alzheimer și, în același timp, cu o altă genă care i-a protejat de simptomele bolii timp de mai bine de două decenii.”, a afirmat Francisco Lopera, directorul Neuroscience Group of Antioquia, Medellín, Colombia.
Majoritatea cercetărilor se concentrează pe cauzele bolii Alzheimer, puține fiind cele care evaluează rolul factorilor protectivi împotriva afecțiunii. Astfel, studiul prezent deschide o nouă perspectivă de cercetare pentru variante terapeutice împotriva bolii Alzheimer. Cu toate acestea, investigări suplimentare sunt necesare pentru a stabili mecanismul prin care reelina și APOE afectează proteina Tau și dacă țintirea acestei proteine ar putea ajuta pacienții cu boală Alzheimer care nu prezintă mutația Paisa.
Studiul se remarcă și prin faptul că dovedește valoarea colaborării transdisciplinare și internaționale în cercetarea afecțiunilor debilitante cum este boala Alzheimer. Totodată, arată și cât de crucială este implicarea pacienților în studii longitudinale complexe, care pot urmări evoluția afecțiunilor cronice și pot investiga, în manieră multidisciplinară, procesele implicate pe măsură ce acestea se dezvoltă.
Citește și:
- Alzheimer, boala cu o rată de eșec de 99% în studiile clinice care evaluează tratamente. Care sunt provocările științifice și etice?
- STUDIU GWAS: noi dovezi științifice contribuie la elucidarea etiologiei genetice a bolii Alzheimer și a altor forme de demență
- STUDIU. Declinul cognitiv din boala Alzheimer ar putea fi reversibil prin abordare epigenetică