#AACR21. STUDIU: Abordarea multi-omică în alegerea terapiei personalizate este superioară alegerii pe baza secvențierii ADN izolate




Medicina de precizie a devenit cunoscută odată cu lansarea Precision Medicine Initiative, în 2015, de către fostul președinte al SUA, Barack Obama. Această abordare presupune schimbarea paradigmei de la medicina axată pe tratarea izolată a bolii – „one size fits all”, în care medicamentul tratează boala și nu pacientul ca întreg – la realitatea actuală, în care atât mecanismele implicate în boală, cât și organismul, sunt înțelese la nivel molecular pentru fiecare pacient. Medicina personalizată, deși adesea utilizată ca sinonim pentru medicina de precizie, adaugă încă un nivel de complexitate – integrează toate datele disponibile despre pacient, în contextul clinic și social în care se dezvoltă acesta. În oncologie, avansul științific a fost mai pregnant decât în alte domenii, astfel că beneficiază de terapii personalizate la cel mai înalt grad posibil până acum

O abordare multi-omică în alegerea terapiei personalizate, care combină informații despre mutațiile „driver” acționabile, cu date biologice esențiale, s-a dovedit a fi superioară ca eficacitate pentru pacienții cu cancer de sân metastatic, în comparație cu utilizarea izolată a secvențierii ADN. Rezultatele au fost prezentate în cadrul întâlnirii anuale AACR 2021.

abonare

„Demonstrăm astfel fezabilitatea implementării unei platforme de analiză profundă, în timp real, pentru pacienții cu cancer de sân metastatic, care poate oferi o nouă perspectivă asupra oportunităților terapeutice. Răspunsurile clinice observate susțin utilizarea și cercetarea acestei abordări”, a declarat Ben L. Kong, de la Oregon Health & Science University, în timpul prezentării de la AACR.

Programul SMMART (Serial Measurements of Molecular and Architectural Responses to Therapy) – măsurarea în serie a răspunsurilor moleculare la terapie – are multiple obiective clinice și de cercetare, cum ar fi adaptarea în timp real a terapiei la nevoile fiecărui pacient, controlul durabil și tolerabil al tumorii pe durata vieții pacientului și capacitatea de a identifica mecanismele de rezistență și biomarkerii terapeutici. Mai exact, platforma analitică SMMART și pipeline-ul computațional biologic permit studierea mecanismelor adaptive de rezistență pe măsură ce acestea apar și oferă un nou design de studii clinice bazate pe biomarkeri, precum și selectarea combinațiilor de medicamente în timp real pentru a beneficia pacientului aflat sub tratament.

Cum funcționează

Când pacientul intră în program, sunt generate date pentru a proiecta un plan de terapie. Pacienții sunt apoi monitorizați pe parcursul tratamentului pentru a identifica răspunsul tumoral. Dacă apare progresia, le sunt prelevate biopsii suplimentare: „Pe plan intern, programul colectează o cantitate mare de date. Începem cu biopsii tumorale și de sânge, urmate de colectarea datelor clinice și, de asemenea, imagistică anatomică. Toate informațiile pe care le colectăm sunt apoi transmise sistemului de gestionare a datelor, care este apoi disponibil atât pentru Comisia tumorală de cercetare, cât și pentru Comisia tumorală clinică, pentru revizuire și accesare” – Ben Kong.

Din ianuarie 2017 până în ianuarie 2020, 53 de pacienți și-au dat consimțământul pentru screening și biopsie, 38 de pacienți fiind înscriși propriu-zis (toate au fost femei, cu vârste între 32 și 75 de ani, cu o mediană de 3 linii de tratament anterior). După ce au fost generate analize și s-a produs progresia bolii, pacienții au fost repartizați fie pentru a primi o terapie potrivită profilului identificat, fie pentru a primi o terapie care nu se potrivea neapărat cu acesta.

Background vector created by freepik  / Medical vector created by macrovector – www.freepik.com

Datele utilizate și analizate pentru luarea deciziei de tratament de către cele două comisii provin de la nivel de ADN și ARN, din secvențierea exomului (whole-exome sequencing) și secvențierea transcriptomului (whole transcriptome sequencing), precum și rezultate de laborator, cum ar fi imunohistochimia și markerii tumorali. După ce comisiile moleculare au revizuit aceste informații, a fost recomandat regimul terapeutic, constând fie într-o linie terapică adițională, fie în administrarea unui tratament off-label, fie în recomandarea de înrolare într-un studiu clinic potrivit.

Trei cazuri specifice descrise

În timpul prezentării, Ben Kong a detaliat în mod specific rezultatele de la 3 pacienți tratați cu terapie personalizată aleasă conform SMMART: 

  1. Primul a avut heterogenitate tumorală identificată prin multiple biopsii în serie – s-a constatat inițial că este pozitiv pentru receptorul de estrogen (ER) și i-a fost administrat tamoxifen la reapariția bolii. Ca urmare a răspunsului mixt la terapie, biopsii ulterioare prelevate din ficat au arătat că unele tumori au subtipuri histologice ER-negative și triplu-negative. Din păcate, nu s-a putut determina o terapie eficientă pentru acest pacient.
  2. Într-un alt caz, a fost utilizată o nouă combinație terapeutică, un inhibitor de puncte de control + un inhibitor PARP, fiind monitorizat prin multiple biopsii în serie. Au fost identificate mecanisme aparente de rezistență pe calea kinazei MAP (MAP kinase pathway), iar pacientul a fost trecut la terapie de legătură (bridging therapy) + chimioterapie. În final, în urma deciziei unei comisii tumorale, pacientul a primit un inhibitor PARP plus inhibitorul MEK, cobimetinib.
  3. Un alt pacient cu un răspuns tumoral excepțional inițial s-a prezentat pentru înrolare fiind pe tratament cu doxorubicină, însă cu markeri tumorali în creștere și o leziune hepatică în progres care a fost identificată ca fiind ER-negativă și HER2-negativă cu o mutație activatoare ERBB3. Analiza a indicat activarea de-a lungul axei HER2. Prin urmare, pacientul a fost trecut pe trastuzumab, observându-se o scădere dramatică a markerilor tumorali.

Urmăriți întreaga Sesiune Specială din cadrul Conferinței de Medicină Personalizată 2020, în care Dr. Benedikt Westphalen, Șef al programului de diagnostic molecular și terapie moleculară și al Consiliului pentru Diagnostic Molecular în Oncologie, Centrul Comprehensive Cancer, Universitatea din München, vorbește despre rolul și beneficiile genomicii în oncologia clinică, precum și provocările acesteia în practica medicală:

Citește și: