#AACR21. Vaccinul genomic personalizat PGV-001, sigur și eficient după tratamentul adjuvant în cancerele cu risc înalt de recurență
Administrarea vaccinului PGV-001 (Personalized Genomic Vaccine 001), un vaccin neoantigenic personalizat, adaptat în funcție de particularitățile tumorii fiecărui pacient a fost bine tolerat și a arătat un beneficiu clinic potențial la pacienții cu diferite tipuri de cancere solide și hematologice, cu risc înalt de recurență. Rezultatele provin dintr-un studiu clinic de fază I prezentat în cadrul întâlnirii anuale virtuale AACR 2021.
Studiul a fost prima dată publicat în ASCO Journal, în 2019, însă la acel moment doar câteva persoane fuseseră vaccinate. Înrolarea a început în 2016, conform clinicaltrials.gov. Rezultatele prezentate la AACR 2021 includ 13 participanți vaccinați și 15 pentru care vaccinul a fost creat cu succes.
„Imunoterapia a revoluționat tratamentul cancerului, însă marea majoritate a pacienților nu experimentează un răspuns clinic semnificativ. Vaccinurile împotriva cancerului, care combină neoantigenele tumorale specifice cu un adjuvant care stimulează sistemul imunitar, pot fi o strategie de tratament viabilă pentru pacienții fără un răspuns antitumoral preexistent”, a declarat autorul studiului, Dr. Thomas Marron, de la Institutul Oncologic Tisch, profesor asistent de hematologie și oncologie medicală la Școala de Medicină Icahn, Muntele Sinai, New York.
„Majoritatea vaccinurilor experimentale personalizate împotriva cancerului sunt administrate în condiții metastatice, dar cercetările anterioare indică faptul că imunoterapiile tind să fie mai eficiente la pacienții care au o sarcină tumorală mai mică. Prin urmare, am dezvoltat un vaccin neoantigenic care este administrat după terapia standard de îngrijire adjuvantă, când pacienții au o boală reziduală minimă (de obicei microscopică)”, a spus autoarea studiului, Dr. Nina Bhardwaj, director al Programului de Imunoterapie de la Institutul Oncologic Tisch și Școala de Medicină Icahn, Muntele Sinai.
Crearea vaccinului PGV-001
Pentru a genera un vaccin oncologic personalizat, echipa de specialiști a secvențiat tumora fiecărui pacient, ADN-ul liniei germinale și ARN-ul tumoral. Au identificat tipul HLA (antigenul leucocitar uman – human leukocyte antigen) al pacientului, cu scopul de a înțelege capacitatea de recunoaștere de către sistemul imun a neoantigenelor identificate. Utilizând o platformă open-source, dezvoltată de către o echipă de la Muntele Sinai, numită OpenVax, cercetătorii au fost capabili să identifice și să prioritizeze neoantigenele imunogene cele mai importante pentru a le sintetiza și încorpora în vaccin. Până la 10 peptide neoantigenice, specifice tipului HLA al pacientului, au fost incluse în vaccinul personalizat al fiecărui pacient.
În urma intervenției chirurgicale (sau a oricărui tratament adjuvant standard), pacienții au primit 10 doze de vaccin personalizat pe o perioadă de șase luni. O doză PGV-001 constă din 10 peptide sintetice lungi, fiecare conținând o mutație somatică specifică tumorii pacientului, precum și un adjuvant imunostimulator: poli-ICLC, capabil să activeze multipli receptori imuni înnăscuți – optim pentru inducerea răspunsurilor imune de novo împotriva neoantigenelor tumorale. Vaccinul folosește, de asemenea, o peptidă helper derivată din toxina tetanică. Deoarece majoritatea oamenilor au fost vaccinați împotriva tetanosului, această peptidă activează în continuare răspunsul imun împotriva neoantigenelor atunci când sunt administrate în același timp.
La înrolarea în studiu a unui pacient, sunt colectate probe tumorale și probe normale, apoi sunt prelucrate pentru a izola și secvenția ADN-ul și ARN-ul. Pipeline-ul computațional PGV-001 este apoi utilizat pentru a selecta viitorul conținut peptidic al vaccinului.
Un total de 15 pacienți au fost înrolați în studiu și li s-au realizat vaccinuri personalizate. Toți pacienții au primit intervenții chirurgicale cu intenție curativă (pentru tumori solide) sau transplant autolog de celule stem (pentru mielom multiplu) și statistic au avut cel puțin 30% șanse de reapariție a bolii. La doi dintre participanți nu a fost administrat niciodată vaccinul (unul din cauza progresiei bolii și unul deoarece pacientul a optat pentru un studiu clinic alternativ). Dintre cei 13 pacienți care au primit vaccinul PGV-001, 10 au avut diagnostice de tumori solide și trei au avut mielom multiplu. Toți pacienții au primit cel puțin șapte doze de vaccin și 11 pacienți au primit toate dozele de vaccin.
După o urmărire medie de 925 de zile:
- patru pacienți nu au prezentat dovezi de existență a bolii;
- patru pacienți au primit linii de terapie ulterioare;
- patru pacienți au decedat;
- un pacient nu s-a mai prezentat pentru controlul de rutină și nu se cunoaște evoluția.
Supraviețuirea mediană fără progresie din momentul intervenției chirurgicale sau a transplantului a fost de 618 zile. Vaccinul a fost bine tolerat, aproximativ o treime dintre pacienți dezvoltând reacții minore la locul de injectare, de gradul 1. Pacienții care nu au mai prezentat dovezi de boală aveau diagnostic de mielom multiplu, cancer pulmonar, de sân și cancer urotelial.
„Rezultatele noastre demonstrează că pipeline-ul OpenVax este o abordare viabilă pentru a genera un vaccin sigur și personalizat împotriva cancerului, care ar putea fi utilizat pentru a trata o serie de tipuri de tumori” – Dr. Marron.
Conform celor doi autori intervievați la AACR 2021, limitările acestui studiu includ numărul scăzut de participanți și aplicabilitatea sa încă neclară, având în vedere populația clinică diversă inclusă, etiologiile tumorale și curele de tratament postoperator.
Pipeline-ul computațional creat de OpenVax pentru selectarea peptidelor incluse în vaccinul PGV-001
Un pipeline bioinformatic este compus dintr-o gamă largă de algoritmi software pentru procesarea datelor brute de secvențiere și generarea unei liste de variante necesare aplicației pentru care este dezvoltat algoritmul. Pipeline-urile bioinformatice sunt o componentă integrală a secvențierii de nouă generație (NGS). Prelucrarea datelor secvenței brute pentru a detecta modificările genomice are un impact semnificativ asupra managementului bolii și îngrijirii pacienților.
Antigenele tumorale derivate din mutații (MTA- Mutation-derived tumor antigens) apar ca rezultat direct al variațiilor somatice care apar în timpul carcinogenezei și pot fi caracterizate prin secvențiere genetică. OpenVax PGV este o platformă dezvoltată pentru un vaccin pe bază de MTA complet personalizat în tratamentul adjuvant al tumorilor maligne solide și hematologice.
Neoantigenele oncologice sunt antigene prezente pe celulele tumorale care, datorită fie mutațiilor, fie modificărilor suferite, nu sunt prezente pe celulele normale ale organismului. Neoantigenele generate de mutațiile ADN tumorale s-au dovedit a juca un rol semnificativ în medierea distrugerii celulelor tumorale de către sistemul imunitar adaptiv.
Conform specialiștilor de la Mount Sinai, există multiple lucrări care studiază vaccinuri bazate pe neoantigene umane. Provocarea majoră cu privire la utilizarea neoantigenelor vine din faptul că foarte puține mutații canceroase sunt comune între pacienți, iar identificarea neoantigenelor necesită o abordare genomică personalizată.
Pipeline-ul computațional pentru vaccinul genomic personalizat folosește date obținute în urma secvențierii tumorale și a celei din celule normale ca date de intrare și generează o listă clasificată de secvențe de peptide mutante, care vor fi incluse în vaccinul personalizat (aproximativ 10).
Peptidele de vaccin candidate generate de pipeline-ul de calcul sunt clasificate în funcție de abundență și de predicția afinității MHC (Major histocompatibility complex – Complexul major de histocompatibilitate, un locus mare în ADN, care conține un set de gene polimorfe strâns legate care codifică proteinele de la suprafața celulei, esențiale pentru sistemul imunitar adaptativ). Atât abundența peptidelor, cât și afinitatea MHC contribuie la imunogenitate. Se încearcă sintetizarea primelor 15 secvențe peptidice identificate, iar apoi, furnizarea propriu-zisă a 10 peptide liofilizate, care pot fi purificate la o calitate și cantitate suficiente pentru realizarea vaccinului.
Datele obținute în urma secvențierii ADN-ului tumoral, ARN-ului tumoral și ADN-ului uman sunt utilizate ca date de intrare în pipeline. ADN-ul tumoral și normal sunt comparate cu genomul de referință GRCh37, iar ARN-ul este ordonat utilizând STAR (ultrafast universal RNA-seq aligner). Acesta este doar începutul procesării, urmând:
- Identificarea variantei somatice
- Identificarea tipului HLA
- Selectarea peptidelor pentru vaccin
Ce vaccinuri oncologice există și care sunt perspectivele?
Ideea dezvoltării unui vaccin terapeutic împotriva cancerului nu este nouă, însă până la acest moment, majoritatea vaccinurilor aprobate se adresează prevenției cancerului (de ex., vaccinul anti-HPV sau antihepatitic B). Există doar 2 vaccinuri oncologice terapeutice aprobate:
- Sipuleucel-T, care se bazează pe nivelurile anormal de ridicate de PAP (fosfataza acidului prostatic), o proteină secretată excesiv în celulele maligne (indicația vaccinului este împotriva cancerului de prostată metastatic);
- BCG (Bacillus Calmette-Guérin), un vaccin împotriva tuberculozei care acționează ca un stimulent imunitar general. În 1990, BCG a devenit prima imunoterapie aprobată de FDA și este încă utilizat pentru tratamentul cancerului de vezică urinară în stadiu incipient.
Rezultatele prezentate la AACR 2021 corespund unui vaccin bazat pe neoantigene tumorale (o tehnologie aflată exclusiv în studii clinice), un vaccin care duce gradul de personalizare la un alt nivel. Spre deosebire de proteinele normale supraexprimate, cum ar fi PAP, tumorile prezintă, de asemenea, ținte unice care apar ca urmare a mutațiilor. Acestea sunt denumite neoantigene și sunt exprimate exclusiv de celulele tumorale. Prin urmare, vaccinurile neoantigenice au potențialul de a direcționa răspunsurile imunitare direct împotriva celulelor maligne, prevenind astfel posibil efectele secundare.
Urmăriți un interviu cu Dr. Marius Geantă, președinte Centrul pentru Inovație în Medicină, despre medicina personalizată în oncologie și aplicațiile genomicii și a celorlalte științe „omice”:
Citește și:
- Raportul „Access to Personalised Oncology in Europe”: oncologia personalizată, esențială pentru dezvoltarea politicilor de sănătate din Europa
- #DecodămCancerul. De la descifrarea genomului uman la descifrarea genomului cancerului: răspunsurile și provocările pe care medicina genomică le aduce în oncologie
- Ex Vivo: testarea terapiei oncologice optime, în afara organismului pacientului, combinând analiza comprehensivă genomică și modelele tumorale