UPDATE 28 iulie. Predispoziția genetică și coinfecția dintre un adenovirus și virusul adeno-asociat 2, posibilă explicație pentru hepatita acută de cauză necunoscută
UPDATE 28 iulie: Două studii preliminare independente, efectuate în Marea Britanie, au arătat niveluri înalte ale virusului adeno-asociat 2 (AAV2) la nivelul sângelui sau celulelor hepatice în cazul a 24 din 25 de copii cu hepatită acută severă de cauză necunoscută. În grupul de copii fără hepatită (grup de control), niciunul nu avea nivel ridicat de AVV2, inclusiv copiii la care s-a identificat prezența adenovirusului, cu precădere subtipul 41F (77%). În plus, copiii cu viremie AAV2 crescută au avut o probabilitate mai mare de a prezenta o mutație genetică care determină reacție exagerată a sistemului imunitar la infecțiile virale.
Studiile inițiale au sugerat că adenovirusul ar putea fi implicat în creșterea recentă a numărului de cazuri de hepatită acută severă în rândul copiilor. Studiile preliminare de la Universitatea Glasgow și Spitalul Great Ormond Street din Londra au identificat un alt virus comun, AAV2, prezent în 96% din cazurile investigate și posibil implicat în complicațiile hepatice severe, dar rare. Etiologia cazurilor de hepatită severă la copii a fost investigată prin secvențierea ADN a probelor tisulare în căutarea a 200 de familii virale diferite. Virusul adeno-asociat 2 a fost găsit în probele hepatice și sanguine a tuturor celor 9 copii din Scoția investigați și 15 din 16 copii din toată Marea Britanie. Pe de altă parte, AAV2 nu a fost identificat la niciunul dintre cei 158 de copii din grupul de control.
Conform celor două studii, coinfecția dintre AAV2 și adenovirus, sau mai puțin comun, virusul herpetic 6, reprezintă o posibilă explicație pentru cazurile de hepatită de cauză necunoscută la copii. Anterior, se considera că AAV2 (membru al familiei parvovirusurilor) nu poate produce infecție în absența unui alt virus, precum adenovirusul sau virusul herpetic. Aproape toți copiii sunt infectați cu AAV2 până la vârsta de 10 ani, însă virusul rămâne dormant la nivel celular până în momentul asocierii unei infecții cu unul dintre cele două virusuri care îl activează.
Ambele studii au arătat, de asemenea, că 12 din 14 copii cu hepatită acută de cauză necunoscută prezentau o mutație specifică la nivelul genei HLA, implicată în răspunsul imun al organismului față de patogeni. Mutația este frecventă în regiunea Europei de Nord (11% dintre britanici prezintă mutația), fiind cunoscută legătura sa cu tulburările autoimune.
Nu s-au identificat proteine AAV2 sau copii ale virusului în celulele hepatice ale pacienților, ceea ce înseamnă că virusul nu produce o afectare directă a celulelor hepatice, ci un răspuns imun exagerat, care afectează organele. Teoria este susținută de legătura cu mutația genei HLA și cu prezența simptomelor gastrointestinale cu câteva săptămâni înainte de apariția simptomatologiei tipice de hepatită.
Conform Organizației Mondiale a Sănătății, până la data de 8 iulie, la nivel mondial au fost raportate 1010 cazuri de hepatită acută severă de cauză necunoscută. În total, 46 de copii au necesitat transplant hepatic și s-au înregistrat 22 de decese.
UPDATE 14 IUNIE 2022. Infecția anterioară COVID-19 ar putea fi implicată
Infecția anterioară cu SARS-CoV-2 ar putea fi implicată în cazurile de hepatită acută severă de cauză necunoscută raportate la sute de copii din întreaga lume. Conform celui mai recent raport ECDC, până la data de 9 iunie, au fost raportate 402 cazuri în regiunea europeană, dintre care 55,7% din cazuri numai în Marea Britanie. Majoritatea cazurilor (77,9%) au fost la copii mai mici de 5 ani. O treime dintre cazuri au necesitat internare pe secția de terapie intensivă, iar 8,9% au necesitat transplant hepatic. Din 293 de cazuri testate pentru adenovirus, 53,9% au demonstrat prezența virusului, iar din 273 de cazuri testate PCR pentru infecția COVID-19, 10,6% au confirmat infecția cu SARS-CoV-2.
Adenovirusurile au devenit punctul central al investigațiilor având în vedere numărul mare de cazuri testate pozitiv pentru infecția cu adenovirus, iar în toate cele 18 cazuri din Marea Britanie supuse genotipării a fost identificat subtipul 41F. Însă infecțiile cu adenovirus sunt frecvente și determină, de obicei, forme ușoare. „Fie virusul s-a schimbat, fie s-a întâmplat ceva la nivelul pacienților, pentru ca răspunsul la virus să se concentreze brusc asupra ficatului. Poate că infecția anterioară cu SARS-CoV-2 influențează sistemul imunitar, astfel încât, atunci când întâlnește ceea ce altfel ar fi o infecție virală obișnuită, acum declanșează un răspuns dăunător la nivel hepatic”, a declarat Dr. Will Irving, profesor de virusologie, Universitatea din Nottingham. Acest lucru s-a observat și după primul val pandemic, atunci când unii copii au dezvoltat sindrom inflamator multisistemic sever, la 6-8 săptămâni după infecția COVID-19.
Infecția cu SARS-CoV-2 a fost asociată cu afectarea hepatică la adulți, manifestându-se adesea prin niveluri crescute ale transaminazelor, precum și detecția directă a ARN-ului viral în probele hepatice. Datele inițiale dintr-un studiu din India au descris 37 de copii și adolescenți cu semne clinice de hepatită după infecția COVID-19. Creșterea recentă a cazurilor de hepatită acută severă de origine necunoscută la copii a stârnit îngrijorări cu privire la potențialele sechele ale infecției COVID-19.
Un studiu recent realizat în Israel a inclus 5 cazuri pediatrice de infecție ușoară/asimptomatică cu SARS-CoV-2, urmate de insuficiență hepatică. Durata de timp între infecția COVID-19 și debutul simptomelor de hepatită a fost între 21 și 130 de zile. În niciun caz nu s-a detectat prezența adenovirusurilor la nivel hepatic, iar alte cauze posibile de hepatită acută au fost excluse. Hepatita a debutat agresiv sub formă de insuficiență hepatică acută care a necesitat transplant hepatic la 2 sugari (3 – 5 luni), fără antecedente semnificative. Analiza morfopatologică a biopsiei hepatice a evidențiat necroză masivă cu infiltrat limfocitar. Debutul în cazul celorlalți trei copii (doi în vârstă de 8 ani și unul în vârstă de 13 ani) a fost sub formă de colestază, iar biopsiile hepatice au indicat infiltrat limfocitar la nivelul parenchimului și spațiilor portale, precum și proliferarea ductelor biliare. Studiul israelian a pus astfel în evidență două forme posibile de manifestare hepatică în urma infecției COVID-19. Mecanismul afectării hepatice poate consta fie într-o reacție imună post-infecțioasă, similară sindromului inflamator multisistemic, fie într-o disfuncție imună din cauza căreia expunerea la SARS-COV-2 determină un răspuns exacerbat la un alt agent infecțios, precum adenovirusul. Un alt studiu recent, aflat în curs de revizuire, confirmă datele din literatură care arată că tractul gastrointestinal ar putea fi unul dintre „rezervoarele” principale SARS-CoV-2.
Un studiu restrospectiv recent publicat, care a inclus aproape 800.000 de copii cu vârste cuprinse între 1 și 10 ani, a arătat că infecția cu SARS-CoV-2 determină un risc semnificativ crescut pentru creșterea transaminazelor și a bilirubinei totale la 1, 3 și 6 luni distanță, în comparație cu copiii infectați cu alte virusuri respiratorii. Aceste rezultate sugerează posibilitatea existenței unor sechele hepatice acute și pe termen lung ale COVID-19 la copii și adolescenți.
A fost luată în considerare și posibilitatea ca aceste cazuri de hepatită acută severă să fie asociate cu varianta Omicron (B.1.1.529) a SARS-CoV-2, detectată pentru prima dată în noiembrie 2021. Cu toate acestea, un raport al CDC a constatat că 9 pacienți cu hepatită acută severă de cauză necunoscută au fost spitalizați încă din octombrie 2021 în SUA. Infecția concomitentă cu adenovirus a fost detectată la toți acești copii.
UPDATE 19 MAI 2022: Tot mai multe dovezi susțin ipoteza că hepatita acută severă de cauză necunoscută ar putea fi o consecință a infecției cu adenovirus cu tropism intestinal (41F) la copiii infectați anterior cu SARS-CoV-2, care prezintă rezervoare virale la nivel intestinal. Este cunoscut faptul că infecția cu SARS-CoV-2 poate duce la formarea unui rezervor viral la nivelul tractului gastrointestinal și la eliberarea repetată a proteinelor virale în epiteliul intestinal, dând naștere la activare imună repetată, mediată de așa-numitul super-antigen SARS-CoV-2 (fragmente ale proteinei spike), care se aseamănă structural cu enterotoxina B stafilococică. Activarea amplă și nespecifică a celulelor T mediată de super-antigenul SARS-CoV-2 a fost propusă drept mecanism determinat al sindromului inflamator multisistemic la copii, asociat frecvent cu hepatita acută (co-infecția cu alte virusuri nu a fost investigată la acel moment).
Conform cercetătorilor, copiii cu hepatită acută ar trebui investigați pentru persistența SARS-CoV-2 în materiile fecale și supra-stimularea IFN-γ, deoarece acestea ar putea oferi dovezi ale mecanismului de super-antigen SARS-CoV-2 la o gazdă sensibilizată de adenovirusul 41F. În cazul confirmării acestei ipoteze, terapiile imunomodulatoare ar putea fi luate în considerare pentru tratamentul copiilor cu hepatită acută severă.
Asociația Europeană pentru Studiul Ficatului (EASL) a emis un comunicat de presă în data de 19 mai, pentru a anunța colaborarea cu ECDC în vederea investigării cauzelor și caracteristicilor cazurilor de hepatită acută de cauză necunoscută. EASL susține aceeași ipoteză principală, privind implicarea unei infecții cu adenovirus în asociere cu un co-factor, și recomandă o serie de măsuri generale de protecție împotriva virusurilor, precum igiena mâinilor și igiena respiratorie în caz de tuse sau strănut.
7 MAI 2022: În ultima lună au fost înregistrate aproape 200 de cazuri de hepatită severă de cauză necunoscută la copii, pe teritoriul a peste 16 țări din lume. Cel puțin un copil a decedat din cauza acestei afecțiuni, conform Organizației Mondiale a Sănătății.
Unde au fost detectate cazurile de hepatită necunoscută?
Primele cazuri au fost raportate în Scoția pe 31 martie 2022, atunci când Departamentul de Sănătate Publică al Scoției a fost alertat despre un grup de 5 cazuri de hepatită severă de cauză necunoscută, înregistrate la copii cu vârsta cuprinsă între 3-5 ani, internați la Royal Hospital for Children din Glasgow pe parcursul a 3 săptămâni. Sindromul clinic debutase cu simptome de tip gastroenterită, urmate de debutul icterului. Particularitatea cazurilor și ceea ce a atras atenția medicilor din Scoția a fost faptul că acești copii nu prezentau infecție cu virusurile hepatitice comune (A, B, C, D, E). Astfel de cazuri de hepatită sunt extrem de rare, în Scoția înregistrându-se în jur de 4-5 cazuri de hepatită de cauză necunoscută într-un an, conform Meera Chand, directorul diviziei de infecții clinice și emergente, UK Health Security Agency. Organizația Mondială a Sănătății a fost alertată în data de 5 aprilie, atunci când guvernul britanic a raportat mai multe cazuri înregistrate în Anglia, Țara Galilor și Irlanda de Nord.
Până la data de 20 aprilie, în Marea Britanie fuseseră raportate 111 cazuri de hepatită de cauză necunoscută la copii, iar până pe 27 aprilie fuseseră raportate 55 de cazuri probabile și confirmate în 12 state membre europene. În plus, alte 18 cazuri au fost raportate până în prezent de către Statele Unite ale Americii, 12 cazuri în Israel și un caz în Japonia.
Conform datelor oficiale ale ECDC, disponibile până la data de 27 aprilie, România a raportat un caz la un copil de 4 ani, care a fost testat negativ pentru infecția cu SARS-CoV-2, adenovirus și 15 alți agenți patogeni, prezentând însă anticorpi pentru SARS-CoV-2, sugerând o infecție în antecedente. Cu toate acestea, în data de 2 mai, Ministerul Sănătății a precizat că „în România nu a fost depistat, până în prezent, niciun caz de hepatită severă de cauză necunoscută”, toate cele trei cazuri suspecte fiind infirmate.
Agenția americană CDC a emis o alertă de sănătate publică privind cazurile de hepatită severă înregistrate la copiii mici după ce mai multe cazuri au fost raportate în cel puțin 4 state. Toate cazurile au fost la copii cu vârsta cuprinsă între 1-6 ani, doi copii necesitând transplant hepatic.
Conform experților în sănătate publică, creșterea numărului de cazuri a fost relativ lentă, însă este așteptată creșterea în continuare a numărului de cazuri.
Cum se manifestă această formă de hepatită severă?
Hepatita este o afecțiune caracterizată de inflamația parenchimului hepatic. Inflamația poate fi acută, persistând mai puțin de 6 luni cu normalizarea ulterioară a funcției hepatice, sau poate fi cronică. Cauzele neinfecțioase de hepatită la copii includ afecțiuni imunologice (boli autoimune), boli metabolice (precum boala Wilson, tirozinemie) și expunerea la toxine sau medicamente (de ex., acetaminofen). Cei mai frecventi agenți infecțioși incriminați sunt virusurile hepatotrope primare (virusul hepatitic A, B, C, D, E), alături de virusul Epstein-Barr, citomegalovirus, parvovirus, enterovirusuri, adenovirusuri, virusul rubeolic, virusurile herpetice și HIV.
Cazurile de hepatită severă de cauză necunoscută din Marea Britanie s-au înregistrat la copii anterior sănătoși. Tabloul clinic a fost tipic, de hepatită acută severă care a necesitat spitalizare, cu icter și transaminaze hepatice semnificativ crescute. În majoritatea cazurilor (75%), debutul s-a produs prin apariția icterului, precedat de simtomatologie gastrointestinală constând în vărsături (73%), scaune acolice (58%), diaree (43%) și greață (39,5%). Puține cazuri au asociat febră.
Decesul prin hepatită virală acută este de obicei rar și rezultă în urma agravării spre forma fulminantă a bolii, insuficiență hepatică acută și encefalopatie hepatică. Riscul de insuficiență hepatică acută ca urmare a hepatitei virale fulminante este de obicei asociat cu vârsta mai avansată și cu prezența unei boli hepatice preexistente. În absența transplantului hepatic, mortalitatea este foarte mare. Pentru până la 50% din cazurile de insuficiență hepatică acută la copii, cauza nu poate fi identificată, fiind clasificate drept hepatită de cauză nedeterminată. Tratamentul cazurilor de insuficiență hepatică acută nedeterminată constă în măsuri generale suportive și transplant hepatic.
Informațiile privind evoluția cazurilor curente de hepatită de cauză necunoscută sunt încă în curs de colectare. Până în prezent, cei mai mulți pacienți pentru care sunt disponibile informații s-au recuperat, dar un număr au evoluat spre insuficiență hepatică acută, necesitând internarea în unități hepatice pediatrice de specialitate și, în câteva cazuri, necesitând transplant hepatic.
Cine este afectat de hepatita de cauză necunoscută?
Toate cazurile au fost înregistrate la copii cu vârsta cuprinsă între 1 lună și 16 ani, dar majoritatea cazurilor au fost la copii cu vârsta sub 10 ani, în special sub 5 ani. Majoritatea copiilor erau anterior sănătoși. Șaptesprezece dintre copii (10% din cele 169 de cazuri cunoscute) au dezvoltat o formă severă de hepatită și au necesitat transplant hepatic.
Nu este încă clar dacă există și mai mulți copii cu forme ușoare de hepatită de cauză necunoscută, deoarece simptomele lor ar putea fi greu de identificat.
Ce cauze de hepatită acută au fost eliminate până în prezent?
Hepatita este, în general, rară la copiii sănătoși. În prezent, etiologia acestor cazuri de hepatită severă rămâne necunoscută. Virusurile hepatitice uzuale (A, B, C, D și E) nu au fost detectate în niciunul dintre cazuri.
Potrivit experților, nicio expunere toxică comună nu pare să lege pacienții, iar OMS a exclus călătoriile internaționale drept posibil factor epidemiologic de legătură. Dr. Meera Chand, director al diviziei de infecții clinice și emergente în cadrul UKHSA, a declarat: „Cazurile din Anglia nu sunt legate epidemiologic, pacienții nu sunt contacți între ei, iar cazurile sunt dispersate în toată țara”.
Nu a existat nicio legătură între cazurile de până în prezent și expunerea la paracetamol, supradozajul căruia poate provoca insuficiență hepatică. De asemenea, a fost exclusă orice legătură cu vaccinurile împotriva COVID-19, deoarece majoritatea copiilor aveau vârstă prea mică pentru a putea fi eligibili pentru vaccinare.
Astfel, vaccinurile împotriva COVID-19, călătoriile și virusurile hepatitice A-E au fost excluse până acum drept posibili factori etiologici. Experții în sănătate publică subliniază însă faptul că investigațiile aflate în curs de desfășurare au nevoie de mai mult timp pentru a oferi răspunsuri.
Care este principala teorie privind etiologia?
Adenovirusul rămâne cel mai probabil factor responsabil pentru noile cazuri de hepatită de cauză necunoscută la copii. Acesta este un virus comun care provoacă o serie de infecții din sfera respiratorie sau gastrointestinală. De asemenea, poate provoca hepatită, dar de obicei la copiii imunodeprimați. Infecția cu adenovirus a fost detectată în 74 dintre cazuri (75% dintre pacienții testați în Marea Britanie și toate cazurile din SUA). Testele au evidențiat niveluri de aproximativ 12 ori mai mari de ADN al adenovirusului în rândul cazurilor care au necesitat transplant hepatic, comparativ cu restul cazurilor cu evoluție mai puțin severă. Cu toate acestea, momentul prelevării probelor a fost variabil în raport cu debutul simptomelor, astfel că nivelurile nu sunt comparative între cazuri.
În prezent, este explorată posibilitatea ca aceste cazuri să fie legate de infecția cu adenovirusul 41F, asociat cu inflamația intestinală. În cazurile în care au fost disponibile probe de sânge, analizele au evidențiat prezența subtipului 41F de adenovirus, deși alte tipuri de adenovirus au fost identificate în probele din alte produse decât sânge. Conform UK Health Security Agency (UKHSA), este necesară secvențierea întregului genom înainte ca natura adenovirusului implicat în creșterea cazurilor de hepatită acută severă să poată fi determinată. Acest lucru ar putea confirma sau exclude ipoteza emergenței unei noi tulpini de adenovirus cu caracteristici modificate. Cu toate acestea, până în prezent, secvențierea se dovedește o provocare din cauza viremiei scăzute în probele recoltate.
Ipoteza principală actuală este reprezentată de combinația dintre o formă comună de adenovirus și un cofactor, care să potențeze virulența și să agraveze manifestarea clinică a infecției. Există posibilitatea ca actuala generație de copii mici, care și-a petrecut „etapele formative” în timpul măsurilor stricte de sănătate publică împotriva COVID-19, precum carantina și purtarea măștilor de protecție în ultimii doi ani, să nu fi avut ocazia de a dezvolta imunitate la aceste adenovirusuri. Ratele de infecție cu adenovirus din Marea Britanie au scăzut în primele etape ale pandemiei, dar au crescut cu mult peste nivelurile anterioare odată cu ridicarea măsurilor de sănătate publică. O „creștere neașteptată” a cazurilor de adenovirus a fost raportată recent de OMS în alte câteva țări, inclusiv Irlanda și Țările de Jos.
„Cred că ipoteza noastră principală, având în vedere datele disponibile, este că avem, probabil, circulația unui adenovirus normal. Dar avem un co-factor care afectează un anumită grupă de vârstă de copii mici, ceea ce fie agravează infecția, fie o determină să declanșeze un fel de imunopatologie”, a declarat Dr. Meera Chand.
Alte cauze posibile pentru forma necunoscută de hepatită ar putea fi o combinație de adenovirus și SARS-CoV-2, sau asocierea cu infecția anterioară COVID-19. Nouăsprezece dintre cele 169 de cazuri înregistrate au asociat COVID-19 și infecție cu adenovirus, în timp ce 20 prezentau doar COVID-19. Cu toate acestea, potrivit experților în sănătate publică, ratele ridicate de detecție a SARS-CoV-2 nu au fost neașteptate având în vedere prevalența mare în comunitate. Până la momentul de față nu există dovezi că o nouă variantă a SARS-CoV-2 ar putea fi implicată.
Pe baza constatărilor din investigațiile de până acum, UKHSA are o serie de ipoteze de lucru, pe care le clasifică în ordinea probabilității conform datelor disponibile. Acestea sunt provizorii și pot fi modificate pe măsură ce ancheta evoluează:
- Un cofactor care afectează copiii mici și agravează infecțiile normale cu adenovirus sau determină adenovirusul să declanșeze imunopatologie. Cofactorul poate fi: susceptibilitate, de exemplu din cauza lipsei expunerii prealabile la adenovirusuri în timpul pandemiei / o infecție anterioară cu SARS-CoV-2 sau o altă infecție / o coinfecție cu SARS-CoV-2 sau o altă infecție / o toxină, un medicament sau o expunere la factori de mediu;
- O variantă nouă de adenovirus, cu sau fără o contribuție a unui cofactor;
- Un medicament, toxină sau expunere la factori de mediu;
- Un nou agent patogen care acționează fie singur, fie ca o coinfecție;
- O nouă variantă a SARS-CoV-2.
Care este definiția de caz?
Cazurile de hepatită cu etiologie necunoscută sunt clasificate ca fiind confirmate sau posibile, conform definiției de caz utilizată de Marea Britanie și ECDC, astfel:
- Confirmat: o persoană în vârstă de 10 ani sau mai puțin, care prezintă hepatită acută (non hepA-E) cu transaminaze serice > 500 UI/l (AST sau ALT), începând cu data de 1 ianuarie 2022;
- Posibil: o persoană cu vârsta cuprinsă între 11 și 16 ani care prezintă hepatită acută (non hepA-E*) cu transaminaze serice > 500 UI/l (AST sau ALT), de la 1 ianuarie 2022;
- Legătură epidemiologică: o persoană de orice vârstă, care este un contact apropiat cu un caz confirmat și care se prezintă cu hepatită acută (non hep A-E*) începând cu 1 ianuarie 2022.
Ce pot face părinții și medicii clinicieni?
La începutul lunii aprilie, Agenția de Securitate a Sănătății din Marea Britanie a publicat un ghid pentru medici, inclusiv sfaturi privind algoritmul de investigare a cazurilor de hepatită acută severă la copii. CDC sfătuiește medicii clinicieni care se confruntă cu cazuri de hepatită acută de cauză nedeterminată să testeze toți copiii pentru infecția cu adenovirus.
Deoarece etiologia hepatitei rămâne necunoscută, în această etapă nu pot fi definite măsurile eficiente de control. Expunerea fecal-orală la virusuri precum adenovirusurile este mai probabilă în cazul copiilor mici, astfel că sunt recomandte practici generale de igienă (inclusiv igiena atentă a mâinilor, curățarea și dezinfectarea suprafețelor).
ECDC încurajează clinicienii să raporteze către Institutele Naționale de Sănătate Publică orice caz de hepatită acută la copiii cu vârsta de până la 16 ani, cu valori ale transaminazelor serice > 500 UI/L, în care virusurile hepatitice A-E au fost excluse. Statele membre UE/SEE pot partaja informații despre orice astfel de cazuri suspecte pe platforma ECDC EpiPulse pentru a facilita ancheta.
Citește și:
- Hepatita C și COVID-19: o epidemie în curs de rezolvare și o pandemie în desfășurare. Ce lecții s-au desprins în ultimii 30 de ani din eforturile globale de eliminare a hepatitei C?
- Inovațiile care au schimbat pentru totdeauna domeniul bolilor infecțioase
- Lansarea RoHepat- proiect de susținere a eliminării hepatitelor virale din România