STUDIU. Virusul Epstein-Barr ar putea fi o cauză importantă în dezvoltarea sclerozei multiple




Conform unui studiu realizat la Harvard T.H. Chan School of Public Health, virusul Epstein-Barr (EBV) ar putea fi  cauza principală în dezvoltarea sclerozei multiple (SM). Datele arată că riscul de scleroză multiplă a crescut de 32 de ori după infecția cu virusul Epstein-Barr. În contrast, riscul de SM nu a crescut ulterior infectării cu alte virusuri analizate (inclusiv cu citomegalovirus, care se transmite în mod similar cu EBV). Rezultatele au fost publicate recent în jurnalul Science.

„Ipoteza conform căreia EBV cauzează SM a fost investigată de grupul nostru și de alții de câțiva ani, dar acesta este primul studiu care oferă dovezi convingătoare asupra cauzalității. Acesta este un pas mare, deoarece sugerează că majoritatea cazurilor de SM ar putea fi prevenite prin oprirea infecției cu EBV și că țintirea EBV ar putea duce la descoperirea unui remediu pentru SM”, a declarat Alberto Ascherio, profesor de epidemiologie și nutriție la Harvard Chan School și autor principal al studiului.

Premisele asocierii dintre un virus ubicuitar și o boală relativ rară

Scleroza multiplă reprezintă o afecțiune inflamatorie cronică a sistemului nervos central, în care tecile de mielină care protejează neuronii din creier și măduva spinării sunt atacate, printr-un proces de demielinizare. Simptomele SM variază considerabil de la o persoană la alta, putând afecta orice parte sau funcție a corpului. Similar cu alte afecțiuni neurologice, mecanismele biologice care stau la baza SM încep să lucreze cu câțiva ani înainte de apariția primelor simptome. Din păcate, nu există un tratament curativ pentru această patologie care afectează 2,8 milioane de oameni din întreaga lume. Deși etiologia acestei boli progresive este necunoscută, demielinizarea caracteristică acesteia este mediată imun, existând posibilitatea ca aceasta sa fie declanșată de o infecție virală.

abonare

Află mai multe despre prodomul în scleroza multiplă, accesând: #MSVirtual2020: Top 10 cele mai importante noutăți din 2020 în scleroza multiplă (platforma Medic.raportuldegardă.ro este dedicată profesioniștilor din domeniul sănătății, iar înregistrarea este gratuită).


Unul dintre virusurile suspectate ca fiind implicate în fiziopatologia sclerozei multiple este virusul Epstein-Barr, care este și printre cele mai răspândite virusuri, fiind purtat de aproximativ 95% dintre adulți. EBV este un virus herpetic ce cauzează mononucleoza infecțioasă, o boală care în general trece repede și fără complicații. Cu toate acestea, ulterior infectării, EBV are capacitatea de a provoca o infecție latentă a gazdei, virusul persistând în formă latentă în limfocite pe tot parcursul vieții. Dacă sistemul imun al celor infectați cu EBV funcționează bine, majoritatea nu își vor afla statutul de purtător EBV, însă în cazurile persoanelor imunocompromise, acestea pot dezvolta forme de cancer precum limfomul Burkitt. La momentul prezent, nu există o terapie contra EBV.

Date științifice anterioare sugerează rolul cauzal al EBV în SM. Studii precedente au raportat un risc crescut de SM ulterior mononucleozei infecțioase, precum și o asociere între titrurile crescute de anticorpi împotriva antigenelor nucleare EBV (EBNA) și riscul de a dezvolta SM. Cu toate acestea, dovezile asupra relației de cauzalitate au fost considerate neconcludente. Dificultatea stabilirii unei relații cauzale între infecția cu EBV și scleroza multiplă este dată de faptul că EBV este un virus ubicuitar, pe când SM este o boală relativ rară, iar debutul simptomelor pare să înceapă la aproximativ zece ani ulterior infecției cu EBV. Deoarece un studiu clinic uman nu poate fi efectuat din motive de natură etică, doar un studiu natural longitudinal, observațional, ar putea aduce dovezi care să ateste sau să infirme implicația EBV în substratul biologic al sclerozei multiple.


Citește și: Lupta dintre virus și om: despre EBV, virusul care ar provoca cele mai multe cazuri de scleroză multiplă


O analiza longitudinală condusă pe o perioadă de 20 ani

Un astfel de studiu a fost implementat pe o cohortă de peste 10 milioane de adulți tineri, înrolați în armata Statelor Unite, dintre care 955 au fost diagnosticați cu SM în perioada de serviciu. O impresionantă cantitate de date medicale au putut fi colectate în repetate rânduri, deoarece membrilor activi în serviciul armatei SUA le sunt prelevate probe biologice atât la înrolare, cât și bianual, iar serul rezidual al acestor probe este stocat de către Departamentul de Apărare. Autorii studiului au obținut permisiunea de a utiliza aceste probe pentru a putea investiga relația dintre infecția cu EBV și debutul SM pe perioada de activare în serviciu a cadrelor militare.

Pentru fiecare din cazurile de SM descoperite, au fost analizate trei probe de ser colectate înainte de data de debut a bolii (prima probă disponibilă, ultima probă prelevată înainte de debutul bolii și una din perioada dintre cele două anterior definite). Fiecărui caz de SM i-au fost atribuite două cazuri-control, respectiv indivizi cu caracteristici similare lor, însă care nu au fost diagnosticați cu SM. În total, autorii au investigat 801 de cazuri de SM și 1566 de cazuri de control pentru care au fost disponibile probe de sânge.

Rezultatele indică faptul că riscul de scleroză multiplă a crescut de 32 de ori ulterior infecției cu EBV, dar nu a crescut după infectarea cu alte virusuri. Autorii au luat în considerare posibilitatea că diverși factori comportamentali, de mediu sau individuali ar putea fi corelați cu predispoziția atât către infecție, cât și către dezvoltarea SM. În consecință, aceștia au analizat și anticorpii contra citomegalovirusului (CMV), un virus cu transmitere similară cu cea a EBV. Dintre cei care la momentul inițial erau CMV-negativi, rata de pozitivare pentru acest virus pe durata studiului a fost similară între cei care au fost diagnosticați ulterior cu SM și cei care nu au dezvoltat boala. Totodată, riscul de SM a fost raportat a fi mai mic în rândul participanților cu CMV, comparativ cu cei CMV-negativi.

Pentru a înțelege mai bine relația temporală dintre infecția cu EBV și SM, în ceea ce privește prezența degenărării neuroaxonale, au fost studiate nivelurile serice ale lanțului ușor de neurofilament (sNfL). Biomarkerul nu este specific doar pentru SM, dar creșterea acestuia demonstrează degenerarea neuronală tipică din cadrul bolii, putând fi observată chiar și cu 6 ani înaintea debutului clinic al SM. În perioada de dinaintea infecției cu EBV, cei care au fost EBV-negativi la momentul inițial și care au fost diagnosticați cu SM au prezentat niveluri ale sNfL similare cu cei EBV-negativi inițial și care nu au dezvoltat SM, dar concentrația biomarkerului a crescut ulterior infectării. Altfel spus, persoanele care au dezvoltat SM nu prezentau semne de degenerare neuronală înainte să se infecteze cu EBV. Așadar, datele indică faptul că infecția cu EBV a precedat nu numai manifestările clinice ale bolii, ci și debutul mecanismului fiziopatologic care determină SM.

Studiul a continuat explorarea acestei relații prin analizarea istoricului de infecții virale ale participanților, utilizând testul VirScan. Autorii sunt de părere că o astfel de analiză comprehensivă poate indica dacă dereglarea imună din faza preclinică a sclerozei multiple ar putea crește susceptibilitatea la infecții virale în general, contenstând astfel specificul asocierii dintre SM și EBV. VirScan poate detecta anticorpii îndreptați împotriva unor peptide codificate în genomul virusurilor despre care se știe că infectează oamenii. Răspunsul global al acestor anticorpi la diversele peptide virale a fost comparabil între cei cu SM și cei fără boală, cu o singură excepție: răspunsul anticorpilor la peptidele EBV. Aceste date sugerează că fazele incipiente ale SM nu sunt asociate cu o dereglare imună care să determine susceptibilitate generală la infecții, susținând astfel specificul asocierii dintre SM și EBV.

Este important de menționat faptul că doar un caz de SM din cele 801 a fost identificat la o persoană EBV-negativă cu un an înaintea depistării bolii. Autorii au emis diverse ipoteze care să explice acest caz: posibilitatea infectării ulterior ultimei probe de ser prelevate, individul nu a reușit seroconversia ca răspuns la infectare, diagnostic greșit sau posibilitatea de diversitate etiologică a afecțiunii.

Rezultatele esențiale ale studiului:

  • Puterea asocierii: infecția cu EBV este asociată cu un risc considerabil crescut de a dezvolta scleroză multiplă (de 32 de ori mai mare decât la cei EBV-negativi);
  • Relația temporală: infecția cu EBV precedă debutul sclerozei multiple și debutul mecanismului fiziopatologic care stă la baza afecțiunii (degenerarea neuroaxonală);
  • Relația temporală: personaele diagnositcate cu SM au experimentat debutul simptomelor în medie la 10 ani după prelevarea primei probe de sânge.

Pentru a putea interpreta datele studiului ca oferind dovada unei relații cauzale între agentul infecțios (EBV) și scleroza multiplă, ar trebui exclusă posibilitatea ca rezultatele să fie mai degrabă explicate prin diferențe sistematice între participanții care s-au menținut EBV-negativi și cei care au contactat virusul. Diferențele ar putea fi reprezentate de factori de confuzie sau de o relație de cauzalitate inversă. Autorii argumentează că factorii de confuzie pot fi excluși prin prisma puterii asocierii (creștere de 32 de ori a riscului de SM ulterior infectării cu EBV), ceea ce face improbabil ca un alt factor să moduleze relația între cele două variabile. De asemenea, rezultatele analizei VirScan, perioada lungă de timp dintre infecția cu EBV și debutul clinic al SM (circa 7,5 ani), precum și dobândirea infecției EBV înainte de creșterea nivelurilor sNfL (biomarker precoce al afectării neuronale) reprezintă argumente împotriva unei relații de cauzalitate inversă între EBV și SM.

Așadar, datele acestui studiu evidențiază infecția cu EBV drept o cauză a sclerozei multiple, confirmând ipotezele emise anterior în legătură cu rolul etiopatogenic al EBV în această afecțiune neurodegenerativă. Validarea suplimentară a acestor date și concluzii ar putea avea implicații colosale asupra cercetării și dezvoltării de variante terapeutice sau chiar de prevenție contra sclerozei multiple. Astfel, ar fi pentru prima dată când s-ar putea discuta despre prevenirea SM, chiar și în absența unui tratament curativ, tocmai prin eliminarea riscului de infectare cu EBV prin dezvoltarea unui vaccin împotriva acestuia. Managementul clinic și evoluția sclerozei multiple ar putea fi modificate favorabil și prin dezvoltarea unor antivirale eficiente.

Citește și: