Cancerul de col uterin ar putea fi clasificat în două subtipuri moleculare cu impact asupra supraviețuirii pacienților
În cea mai mare analiză multi-omică asupra cancerului de col uterin au fost recent descrise două subtipuri moleculare distincte C1 şi C2, asociate cu un prognostic diferit. Acestea au fost identificate prin intermediul proiectului The Cancer Genome Atlas (TCGA), prin care s-au integrat date provenind din analiza ARN, microARN-urilor, proteinelor și fosfoproteinelor, patternurilor de metilare a ADN-ului. Asocierile celor două clustere cu evoluţia pacientelor a fost evaluată pe trei cohorte care au inclus participanți din Statele Unite, Europa şi Africa, rezultatele fiind publicate în Nature Communications.
Subtipul molecular C1 s-a asociat cu o supravieţuire crescută, în comparaţie cu subtipul molecular C2. În viitor, clasificarea tumorilor cervicale ar putea să includă şi aceste subtipuri moleculare, facilitând un management clinic personalizat pentru cancerul de col uterin.
Mai mult, ambele subtipuri de cancer de col uterin au fost pozitive pentru oricare dintre cele două tulpini de HPV asociate cu carcinogeneza (16 și 18). HPV tipul 16 a fost mai adesea întâlnit la persoanele cu tumori C1, în timp ce la clusterul 2 a fost mai frecventă tulpina 18. Totuși, tipul de HPV nu s-a asociat semnificativ statistic cu prognosticul pacientelor.
Acest tip de cancer este cauza a 528.000 de noi cazuri în fiecare an și 260.000 de decese anual, deşi a fost implementată vaccinarea preventivă împotriva agentului etiologic – virusul HPV (human papilloma virus). Clasificarea tumorilor maligne de col uterin este realizată în prezent prin histologie în două tipuri principale: cancer scuamos și adenocarcinom. În oncologie, identificarea unor markeri moleculari care ajută la subclasificarea tumorilor maligne a sporit înțelegerea carcinogenezei și, adesea, a îmbunătățit identificarea terapiilor adecvate pentru fiecare caz în parte.
Cum s-a derulat studiul?
Iniţial, prin analiza a 236 tumori cervicale scuamoase care au avut profilul molecular disponibil în TCGA au fost identificate două clustere pe baza celor mai variabile gene. Primul cluster (C1) a inclus 175 de paciente, iar al doilea (C2), 61. Pacientele care au avut cancer de col uterin tip C1 au avut o supravieţuire la 3 ani de 79%, iar la 5 ani de 71%, în timp ce pentru tumorile C2, supravieţuirea la 3 ani a fost de 56%, iar la 5 ani de 52%. Pacientele din grupul C2 a avut un risc de 2,4 ori mai ridicat de deces decât celălalt cluster. Analiza datelor a fost luat în considerare vârsta, stadiul tumoral și tipul de HPV.
Următoarea etapă a studiului a presupus confirmarea acestor rezultate pe 313 paciente cu cancer cervical scuamos din 3 centre de tratament din Europa și pe 94 de paciente tratate în Uganda. 19% dintre pacientele din Europa și 27% dintre cele din Uganda au fost clasificate în clusterul 2. 80% dintre pacientele din Uganda cu tumori C2 au fost pozitive şi pentru HIV (human immunodeficiency virus), în timp ce în grupul cu neoplasme C1 prevalenţa infecţiei cu HIV a fost de 56%.
Supravieţuirea la 3 ani a fost de 81% în clusterul 1 şi de 72% în clusterul 2, iar la 5 ani, supravieţuirea a fost de 79%, respectiv 66%. Diferenţele legate de prognosticul pacientelor au fost mai accentuate la persoanele din cohorta europeană care nu au primit chimioterapie.
Tumorile încadrate în cel de-al doilea cluster au avut modificări genetice distincte, precum cele de la nivelul genei supresoare tumorale STK11, dar şi creşterea expresiei unor gene pentru punctele de control imune. Expresia genică a tumorilor C2 se aseamănă cu cea identificată la adenocarcinomul de col uterin, deşi subtipul histopatologic de cancer cervical al pacientelor incluse în studiu este cel scuamos. Din această cauză, este posibil ca tumorile C1 şi C2 să provină din tipuri celulare diferite.
La nivelul tumorilor C2, calea de semnalizare Hippo este alterată şi coreglatorul transcripţiei YAP are o activitate crescută. Această cale controlează proliferarea celulară şi apoptiza. YAP este implicat în dezvoltarea cancerului cervical, fiind considerat o potenţială ţintă terapeutică. Inhibitorii YAP se află în prezent în stadiul de studiul clinic de fază 1 pentru terapia mezoteliomului.
Între neoplasmele tip C1 şi C2 s-au evidenţiat, de asemenea, şi diferenţe la nivelul micromediului tumoral care ar putea explica de ce supravieţuirea este mai scăzută în clusterul 2. Rezultatele analizei sugerează că persoanele cu tumori C2 ar putea să aibă un răspuns imun anti-tumoral mai slab. Numărul şi tipul de celule imune identificate diferă, astfel că pacientele cu neoplazii C1 au mai multe limfocite T citotoxice la nivel tumoral, care se asociază cu un prognostic favorabil la mai multe tipuri de cancer. Tumorile C2 sunt adesea infiltrate cu neutrofile, asociate cu o evoluţie nefavorabilă.
Citeşte şi:
- RAPORT. Situația programelor de prevenție a infecției cu HPV în Europa: inegalități majore între Est și Vest
- Ghid OMS: testele de genotipare HPV ar trebui utilizate ca metodă principală de screening pentru cancerul de col uterin
- Datele din viața reală confirmă succesul programului de vaccinare anti-HPV început în 2008 în Marea Britanie: incidența cancerului de col uterin a scăzut cu 90%